姜黃素的藥理學作用及其機制的研究進展

尹 芳 王 帥 郝 越 秦麗娟

(河北聯(lián)合大學基礎醫(yī)學院生理學教研室 河北唐山 063000)

姜黃素具有很多藥理學作用，涉及的研究領域也越來越廣，近年來已成為國內(nèi)外的研究熱點。姜黃素可以用于預防和治療腫瘤，對多種腫瘤細胞的產(chǎn)生、增殖、轉移均有抑制作用。本文就姜黃素的抗腫瘤作用及其對膠質瘤的影響做一簡要概述。

1 抗腫瘤作用

姜黃素的抗腫瘤作用于1985年由印度學者Kuttan首次提出。姜黃素可以用于預防和治療腫瘤，對多種腫瘤細胞的產(chǎn)生，增殖，轉移均有抑制作用［1］。美國國立腫瘤研究所已將姜黃素列為第3代抗癌化學預防藥，姜黃素的抗腫瘤作用已經(jīng)成為國內(nèi)外學者的研究熱點。

1．1 抗氧化作用 腫瘤基因啟動子能使細胞產(chǎn)生過多的被激活的氧或者使細胞缺乏清除氧的能力，氧造成的DNA分子的氧化損傷是產(chǎn)生突變和癌的始發(fā)原因。姜黃素被認為是一種天然的抗氧化劑，因為其分子結構中的酚性羥基可以捕獲或清除自由基。將高脂血癥模型大鼠根據(jù)血總膽固醇水平隨機分為4組:基礎飼料+對照組喂基礎飼料;基礎飼料+姜黃素組喂加入姜黃素5g/kg的基礎飼料;高脂飼料對照組喂高脂飼料;高脂飼料+姜黃素組喂加入姜黃素5g/kg的高脂飼料。4周后測定抗氧化指標，結果顯示姜黃素在血脂水平不高時不表現(xiàn)抗氧化作用，高脂飼料+姜黃素組與高脂飼料對照組相比，血及肝中脂質過氧化物均低于高脂飼料對照組，而總抗氧化能力、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶均高于高脂飼料對照組，且差異有顯著意義，說明姜黃素在高血脂時有抗氧化作用［2］。另有實驗證明姜黃素固體分散體對高血脂癥模型大鼠，有抗氧化的作用［3］。

1．2 抗腫瘤侵襲和轉移 Lin［4］等發(fā)現(xiàn)，在高侵襲性的人肝癌細胞系統(tǒng)SK-Hep-1中，姜黃素10mmol/L可抑制17．4%和70．6%的細胞轉移和侵襲。姜黃素可以使局部局部黏膜激酶下調，MMP-2活性下降，從而抗腫瘤轉移。Banerji［5］等發(fā)現(xiàn)姜黃素可以顯著抑制鼠高轉移性黑色素瘤細胞的MMP-2的活性，使膜Ⅰ型基質金屬蛋白酶和細胞內(nèi)信號途徑中的局部粘著斑激酶的表達下降。

1．3 抑制COX-2 環(huán)氧酶(COX)是前列腺素合成所必需的酶，也是前列腺素合成初始步驟中的關鍵性限速酶。COX有兩種同工酶COX-1和COX-2，COX-2參與炎癥、發(fā)熱、出凝血等病理生理過程，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉移、凋亡抑制及促進腫瘤血管生成等方面發(fā)揮重要作用，已經(jīng)成為腫瘤防治的一個新靶點［6］。COX-2mRNA及蛋白質表達的增高與腫瘤的發(fā)生有關。Zhang［7］等研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以抑制鵝脫氧膽酸鹽或佛波醇酯誘導的胃腸細胞系CSK-GT-4，SCC450，IEC-18，HCA-7的COX-2的蛋白合成和前列腺素E2D的合成，同時通過抑制COX-2mRNA的表達共同抑制了腫瘤的發(fā)生。

1．4 抑制生長和增殖 新生的血管可以為腫瘤組織提供足量的營養(yǎng)，而且也為腫瘤細胞進入循環(huán)、轉移、擴散提供便利，故血管的生成是腫瘤迅速生成和擴散的重要條件之一。人的靜脈內(nèi)皮細胞的增殖、轉移、分化會導致血管的形成，誘導腫瘤的發(fā)生。Thaloor［8］等研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素不僅可以對HUVEC促血管生成產(chǎn)生明顯的抑制作用，還可以使預先形成的血管破裂。

1．5 誘導凋亡 細胞凋亡是由基因調控的細胞主動死亡過程，誘導細胞凋亡是目前腫瘤治療研究的熱點和關鍵。王偉章［9］等應用MTT法、DAPI核染色法和細胞周期分析法，檢測姜黃色對Sk-hep-1細胞生長和凋亡的影響發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠誘導肝癌細胞包括Sk-hep-1，HepG2和Hep3B細胞發(fā)生不同程度的凋亡，但是對正常肝細胞Chang’s liver并無明顯影響。研究顯示人成骨肉瘤MG-63是一株分裂增殖旺盛的細胞，但是，經(jīng)姜黃素誘導處理7天后，細胞生長抑制率達到63．14%，細胞群體倍增時間延長為原來的1．5倍，對人成骨肉瘤MG-63凋亡的誘導有明顯的作用［10］。

2 姜黃素在膠質瘤中的應用

姜黃素是從姜科黃屬植物姜黃根莖中提取的一種植物多酚，大量研究表明其抗癌譜廣、毒副作用小，能夠抑制包括結腸癌、前列腺癌及乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤細胞的增殖 ，被認為是一種潛在的抗腫瘤藥而日益受到重視。腦膠質瘤起源于腦部神經(jīng)膠質細胞，是中樞系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的40% ～50%，發(fā)病率高，復發(fā)率高，病死率高，是嚴重危害人類健康的疾病之一。很多研究表明，姜黃素在膠質瘤的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。

2．1 姜黃素對膠質瘤U87細胞增殖的影響 張緒明［11］等采用10、20、40、60、80μmol/L 姜黃素分別處理 U87 細胞 72h 后，MTT法檢測姜黃素對U87細胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)姜黃素對U87細胞增殖抑制呈明顯劑量依賴性，流式細胞術檢測出姜黃素誘導U87細胞G2-M期細胞周期阻滯。但給予40μmol/L姜黃素后發(fā)現(xiàn)U87細胞凋亡率并無明顯上升，表明凋亡不是姜黃素抑制U87細胞增殖的原因。在使用3-MA自噬抑制劑后發(fā)現(xiàn)，3-MA減弱了姜黃素對U87細胞增殖的抑制作用，表明姜黃素是通過上調U87細胞自噬水平抑制細胞增殖。

2．2 姜黃素對膠質瘤細胞ATP酶的影響 ATP酶廣泛存在于組織細胞膜及細胞器膜上，其活性的大小是各種細胞能量代謝及功能有無損傷的重要指標，陳松［12］等用 20、40、80、100μmol/L姜黃素處理U-251細胞24h，比色法測定ATP酶活力，結果顯示不同濃度姜黃素作用后膠質瘤細胞Na+-K+-ATP酶活力降低，除對照組0μmol/L和20μmol/L外，其余每組與正常組相比均有顯著差異，由于膜通透性發(fā)生改變，使得細胞內(nèi)外離子梯度紊亂，物質轉運受阻，細胞滲透壓升高，從而切斷了腫瘤細胞對營養(yǎng)物質的需求。同時Ca2+-Mg2+-ATP酶活力降低，出現(xiàn)細胞Ca2+、Mg2+的穩(wěn)態(tài)失調，GA超載可以激活一些水解酶使質膜完整性遭破壞并干擾了線粒體產(chǎn)生高能磷酸鹽的功能。MG濃度減少影響能量的代謝，從而誘導凋亡的產(chǎn)生。

2．3 姜黃素誘導NG4蛋白表達 生長抑制基因家族(inhibitor of growth gene family，NG)是近年研究新發(fā)現(xiàn)的抑癌家族，其中多項研究提示NG4在腫瘤的發(fā)病機制中有重要的作用。Garkavtsev［13］等的研究表明在低級別神經(jīng)膠質瘤中NG4mRNA比正常腦組織低6倍，提示NG4可能在膠質瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。此外，NG4的表達對抑制腦膠質瘤細胞的腫瘤血管生成作用更為顯著，提示NG4具有抑制腦膠質瘤血管生成的作用。劉恩渝［14］等試驗表明10μmol/L的姜黃素作用24h后引起的細胞周期阻滯過程中，膠質瘤細胞中NG4蛋白表達水平顯著增加，因此推測姜黃素通過上調NG4的表達，促使NG4與p53的結合，繼而引起細胞周期阻滯。

2．4 姜黃素對膠質瘤U251細胞凋亡的作用 吳志敏［15］等采用20～100μmol/L姜黃素分別處理U251細胞24h后，通過免疫細胞化學法檢測，結果顯示U251膠質瘤細胞FAK的表達主要位于細胞質中，空白對照組的表達率明顯高于姜黃素組的表達率，且高濃度姜黃素組細胞內(nèi)粘著斑激酶表達陽性率明顯低于低濃度組，提示膠質瘤細胞內(nèi)FAK表達水平降低可能是姜黃素誘導人腦膠質瘤U251細胞凋亡的機制之一。此外，將不同濃度的姜黃素作用于U251細胞30h后發(fā)現(xiàn)姜黃素對caspase蛋白表達有成濃度依賴性的上調作用，而caspase抑制劑能抑制姜黃素對U251細胞的誘導凋亡作用，故認為caspase蛋白的表達也是姜黃素誘導人腦膠質瘤U251細胞凋亡的機制之一。

姜黃素作為一種從天然植物中提取的中藥，具有毒性低、價格低廉、藥源廣、價廉等優(yōu)點，在臨床上具有廣闊的應用價值及發(fā)展前景。隨著人們對姜黃素抗腫瘤作用機制的不斷深入探索和認識，姜黃素有望為腫瘤的治療提供新的途徑。

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