甲氨蝶呤國外不良反應及處置研究進展

周 亮，衛(wèi)晉菲，王心慧，張 鑫，王明媚

甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制達到阻礙腫瘤細胞DNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。其選擇性地作用于S期，屬于細胞周期特異性藥物。臨床上在急性白血病(尤其是急性淋巴細胞性白血病)、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎等方面治療效果較好。對頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔腫瘤均有一定療效，也可與其他藥物聯合治療Burkitts淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤(Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏階段系統(tǒng))和晚期蕈樣真菌病。

目前，甲氨蝶呤在國內外已被廣泛使用，其不良反應也愈加增多，然而關于甲氨蝶呤不良反應發(fā)生后的處置措施報道較少。本文收集近幾年來國外有關甲氨蝶呤不良反應的文獻報道，就其不良反應的類型及處置對策作一綜述，以期能為臨床醫(yī)師提供參考，為臨床合理用藥提供幫助。

1 骨髓抑制

骨髓抑制是甲氨蝶呤常見的嚴重不良反應。主要引起外周血白細胞和血小板減少，尤其在應用大劑量或長期口服小劑量后，可引起患者明顯骨髓抑制，出現貧血和血小板下降而導致皮膚或內臟出血，合并的感染可危及生命。

Tran等［1］報道1例使用甲氨蝶呤免疫抑制治療重癥肌無力的75歲男性患者，治療后出現長達2個月的淋巴細胞增多和雙側腹股溝淋巴結腫大等癥狀，診斷為甲氨蝶呤引發(fā)的套細胞淋巴瘤之后停用甲氨蝶呤，采取蒽類抗生素聯合化療和利妥昔單抗維持治療等措施。

因為該類不良反應較重，應注意預防和及時處理，密切監(jiān)測患者血藥濃度，做到個體化給藥。因此，在化療期間應密切觀察患者血象。當出現血小板降低時，患者應減少活動，防止外力碰撞，減少出血機會，及時輸注血小板等。同時采取控制感染的措施，選用廣譜菌藥物以防止交叉感染。

2 中樞神經系統(tǒng)損害

在靜脈注射或鞘內注射甲氨蝶呤時，易引發(fā)急性、亞急性和慢性神經毒性癥狀。表現為嗜睡、精神錯亂、疲勞、定向障礙、抽搐、急性蛛網膜炎、腦病、學習障礙、認知障礙、智力減退、白質腦病等。鞘內注射甲氨蝶呤引發(fā)的神經系統(tǒng)不良反應，多數為一過性或者可逆性的。只有少數患者出現不可逆的嚴重不良反應，如在急性白血病患者鞘內注射甲氨蝶呤可引起嚴重威脅生命的化學性腦膜炎。

Agarwal等［2］報道了2例因接受鞘內注射甲氨蝶呤而導致暫時性腦白質病的患者。隨后Summers等［3］報道了1例在預防中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的兒童急性淋巴細胞白血病鞘內注射甲氨蝶呤，誘發(fā)了患者腦白質病。在Inaba等［4］的報道中，應用甲氨蝶呤治療兒科癌癥患者出現急性腦病，表現為偏癱、言語困難、混亂/易動情緒、頭痛、舞蹈手足徐動癥、癲疒間發(fā)作等癥狀。頭痛、頭暈、嘔吐、乏力，在給予甘露醇、激素及抗感染等治療后好轉。給予患者一種競爭性腺苷受體拮抗劑氨茶堿，可以有效減輕甲氨蝶呤的神經系統(tǒng)毒性反應。

亞急性神經毒性發(fā)生在患者接受靜脈或鞘內注射治療后的幾天至幾周，主要表現為中風癥狀，包括偏癱、單側感覺消失、失語、發(fā)音困難、吞咽困難、復視。在嚴重的情況下，醫(yī)生應考慮中止注射甲氨蝶呤，并采用地塞米松和亞葉酸緩解癥狀［5］。

3 粘膜潰瘍

粘膜損傷是使用甲氨蝶呤化療后常見不良反應之一，其中最多的為口腔粘膜潰瘍。發(fā)生口腔粘膜潰瘍后，不僅增加了患者的痛苦，而且影響患者食欲，嚴重的可繼發(fā)感染，甚至危及生命。

Cheng等［6］采用大劑量的甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴母細胞白血病和骨肉瘤，口腔粘膜炎是最主要的毒性不良反應。并提出口腔粘膜炎的風險率與66 h內甲氨蝶呤的血藥濃度及惡心嘔吐的程度有關。1例64歲男性患者服用甲氨蝶呤后，出現乏力、發(fā)熱、食欲不振、惡心、嘔吐等癥狀，并出現嚴重的多口腔粘膜損傷及右腳皮膚潰瘍［7］。還有報道指出在，甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病時出現Ⅲ/Ⅳ級口腔粘膜炎［8］。甲氨蝶呤聯合治療類風濕關節(jié)炎患者，出現扁桃體潰瘍，形成結核性肉芽腫［9］。

因此，應用甲氨蝶呤后，需要加強患者的粘膜護理。隨時觀察粘膜的變化，如有異常及時處理。預防口腔潰瘍，首先要保持患者口腔清潔;若口腔潰瘍已形成，可進行口腔護理，或采用甲酰四氫葉酸鈣溶于生理鹽水治療;潰瘍嚴重導致患者不能進食時，可選用2%的利多卡因止痛?？诜装钡蕰r，要謹記飯后服用，以減少對胃粘膜的刺激。發(fā)生腸道潰瘍時，應采取禁食補液靜脈高營養(yǎng)等措施。嚴重出血性潰瘍時，可輸注新鮮血或血小板、止血藥等，并服用保護胃腸道粘膜的藥物。

4 肝臟損害

使用甲氨蝶呤大劑量時可引起患者肝腎功能異常，但低劑量長期服用可引起患者慢性肝纖維化。

甲氨蝶呤治療銀屑病患者，1～2 g的累積劑量不引起明顯的肝毒性。3～4 g的累積劑量，會出現纖維化的形成，門管區(qū)炎癥增強和再生結節(jié)的纖維性隔膜［10］。有報道，長期使用甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的患者，通過血清IgG水平和肝活檢，結果顯示出現了自身免疫性肝炎［11］。Lin等［12］報道，在甲氨蝶呤聯合治療骨肉瘤時，16.6%的患者出現Ⅲ和Ⅳ肝功能損害。

甲氨蝶呤引發(fā)的肝損傷雖然大多數停藥后可恢復，但如果處理不及時，造成嚴重的肝細胞破壞，會導致不可逆的損傷。因此，在化療時，要定期檢查肝功能及采取一些保肝措施，同時服用可降低化療藥物不良反應的藥物，發(fā)現異常及時處理。

5 腎臟損害

化療患者治療后，可快速溶解白細胞，增加血尿酸濃度。當尿液呈酸性時，可造成腎臟損害，甚至腎功能衰竭。腎臟損害常見于高劑量，因為大劑量應用時，易造成本品和其代謝產物在腎組織沉積，出現血尿、蛋白尿、尿少、氮質血癥、尿毒癥等。例如1例12歲骨肉瘤女性患者使用甲氨蝶呤，出現急性腎功能衰竭［13］。

所以在化療期間，應密切觀察患者的腎功能變化，采取適當措施，防止尿酸過高而引起的腎損害。應注意患者尿液的尿量、顏色以及pH值的變化，通過補液或服用藥物降低尿酸濃度，堿化尿液。還可服用別嘌呤醇抑制尿酸形成。

6 胃腸反應

甲氨蝶呤用于治療克羅恩病患者，常見的不良反應包括惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、關節(jié)痛或關節(jié)痛和疲勞等感冒癥狀［14］。

幼年類風濕關節(jié)炎患者服用甲氨蝶呤出現偽膜性結腸炎，表現為長時間的腹瀉和腹痛［15］。Kawakami等［16］報道1例肝囊腫患者長期使用高劑量甲氨蝶呤，出現嚴重嗜中性白細胞減少，以及厭食、腹瀉等癥狀。大部分出現胃腸道不良反應的患者可通過調整劑量或改變給藥方法加以控制，無需停藥。

7 肺功能損害

肺功能損害是臨床較常見的一類不良反應，其起病呈進行性，主要表現為高熱、干咳、氣急、氣短、肺炎，可誘發(fā)肺纖維化，嚴重的過敏性肺炎，甚至可出現呼吸衰竭。

Iwasaki等［17］報道了1例患有原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的69歲男性患者，該患者在大劑量靜脈注射甲氨蝶呤進行化療18個月后死于肺炎。在Kaku等［18］的報道中也提到了1例65歲的類風濕性關節(jié)炎男性患者，一直采用甲氨蝶呤聯合治療，突發(fā)胸腔積液，可能合并感染造成其死亡。

因此，應密切觀察患者呼吸和肺功能變化，鼓勵患者深呼吸和有效咳嗽、保持呼吸道暢通，必要時吸氧。對原有肺部疾病的患者，應謹慎使用甲氨蝶呤。

8 皮膚損害

服用甲氨蝶呤后還可以在患者的皮膚系統(tǒng)發(fā)生不良反應，具體表現有紅斑、瘙癢、蕁麻疹、光敏感、脫色、瘀斑、毛細血管擴張、痤瘡和癤病等。而且，在治療的同時，采用紫外線照射后銀屑病的皮損可能會加重。患者還可發(fā)生脫發(fā)，但通?？赡妗?/p>

當發(fā)現患者出現皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹等變態(tài)反應時，應立即停藥，靜脈推注硫代硫酸鈉或激素進行治療。

綜上所述，在應用甲氨蝶呤時，要定期檢查肝腎功能、血尿常規(guī)及胸片等，熟知甲氨蝶呤的不良反應及處置措施，當不良反應發(fā)生時，及時采取相應措施，降低用藥風險。

［1］Tran H，Cheung C，Gill D，et al.Methotrexate-associated mantle-cell lymphomain an elderly man with myasthenia gravis［J］.Nat Clin Pract Oncol，2008，5(4):234-238.

［2］Agarwal A，Vijay K，Thamburaj K，et al.Transient leukoencephalopathy after intrathecal methotrexate mimicking stroke［J］.Emerg Radiol，2011，18(4):345-347.

［3］Summers RJ，Abramowsky CR，Cooper TM.Correlating Pathology With the Clinical Symptoms of Methotrexate-induced Leukoencephalopathy in a Child With Relapsed T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2012.［Epub ahead of print］

［4］Inaba H，Khan RB，Laningham FH，et al.Clinical and radiological characteristics of methotrexate-induced acute encephalopathy in pediatric patients with cancer［J］.Ann Oncol，2008，19(1):178-184.

［5］Tufekci O，Yilmaz S，Karapinar TH，et al.A rare complication of intrathecal methotrexate in a child with acute lymphoblastic leukemia［J］.Pediatr Hematol Oncol，2011，28(6):517-522.

［6］Cheng KK.Association of plasma methotrexate，neutropenia，hepatic dysfunction，nausea/vomiting and oral mucositis in children with cancer［J］.Eur J Cancer Care(Engl)，2008，17(3):306-311.

［7］Hocaoglu N，Atilla R，Onen F，et al.Early-onset pancytopenia and skin ulcer following low-dose methotrexate therapy［J］.Hum Exp Toxicol，2008，27(7):585-589.

［8］Csordas K，Eipel O，Hegyi M，et al.Pharmacokinetic analysis of high-dose methotrexate treatments in children with hematologic malignancies［J］.Orv Hetil，2011，152(40):1609-1617.

［9］Barouta G，Karapetsa M，Kostopoulou E，et al.Oral tuberculosis in a patient with rheumatoid arthritis after long treatment with methotrexate and adalimumab［J］.J Clin Rheumatol，2010，16(7):330-331.

［10］Carneiro SC，Cassia FF，Lamy F，et al.Methotrexate and liver function:a study of 13 psoriasis cases treated with different cumulative dosages［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2008，22(1):25-29.

［11］Moreno-Otero R，Garcia-Buey L，Garcia-Sanchez A，et al.Autoimmune hepatitis after long-term methotrexate therapy for rheumatoid arthritis［J］.Curr Drug Saf，2011，6(3):197-200.

［12］Lin F，Wang Q，Yu W，et al.Clinical analysis of Chinese limb osteosarcoma patients treated by two combinations of methotrexate，cisplatin，doxorubicin and ifosfamide［J］.Asia Pac J Clin Oncol，2011，7(3):270-275.

［13］Tuffaha HW，Al OS.Glucarpidase rescue in a patient with highdose methotrexate-induced nephrotoxicity［J］.J Oncol Pharm Pract，2011，17(2):136-140.

［14］Patel V，Macdonald JK，Mcdonald JW，et al.Methotrexate for maintenance of remission in Crohn's disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2009(4):D6884.

［15］Yu JH，Kim NY，Lee HM，et al.A case of pseudomembranous colitis in a juvenile rheumatoid arthritis patient taking methotrexate［J］.Korean J Gastroenterol，2010，56(6):387-390.

［16］Kawakami M，Omori H，Yamagami T，et al.Prolonged accumulation of high-dose methotrexate in a case with large liver cysts［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2009，64(3):619-622.

［17］Iwasaki M，Hida K，Yano S，et al.Primary cauda equina lymphoma treated with high-dose methotrexate［J］.Neurol Med Chir(Tokyo)，2012，52(9):679-683.

［18］Kaku N，Yanagihara K，Morinaga Y，et al.Detection of Legionella pneumophila serogroup 1 in blood cultures from a patient treated with tumor necrosis factor-alpha inhibitor［J］.J Infect Chemother，2012，19(1):166-170.