細胞核因子κB 與腫瘤

王九鳳，齊淑靜，魏 紅，魏東敏，董稚明，郭 煒

細胞核因子κB 又稱K 基因結(jié)合因子(nuclear faclor gene binding NF－κB)，是由Sen 等［1］在1986 年首次從成熟的B 淋巴細胞中提取出來，因它能與k 輕鏈基因增強子的序列(5 －GGG ACTC－3)特異性結(jié)合并促進k 輕鏈基因蛋白的表達而得名。它是來源于Re1 家族的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于哺乳動物處于靜止期的細胞中，以非活化形式存在于細胞質(zhì)中。當(dāng)細胞受到大量刺激因素如腫瘤壞死因子、病毒感染、紫外線照射、各種集落刺激因子等激活即可發(fā)揮其生理功能。目前NF－κB 已成為腫瘤領(lǐng)域的新熱點，現(xiàn)就近年來有關(guān)NF －κB 與腫瘤的研究綜述如下。

1 生理功能

1.1 調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡 Li 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，生物體缺失NF－κBp65因發(fā)生過度增殖而胚胎死亡。IkKa 缺失則表現(xiàn)胚胎嚴(yán)重畸形。NF－κB 對細胞凋亡的調(diào)控具有雙向性，它既可以促進凋亡的發(fā)生，又可抑制凋亡。對凋亡起決定作用的是NF－κB及亞單位的種類及數(shù)量［3］，當(dāng)P65 過度表達時，發(fā)生凋亡抑制;當(dāng)P65 表達降低時，則促進凋亡發(fā)生。

1.2 調(diào)節(jié)免疫功能 NF －κB 在細胞和體液免疫中發(fā)揮至關(guān)重要作用，在細胞免疫中對入侵的病原體巨噬細胞和中性粒細胞起到防御作用，并激活T 細胞參與細胞免疫。在體液免疫中促進免疫球蛋白的合成和表達，動物實驗證明，剔除NF －κB依賴基因可使宿主清除細菌的功能和體液免疫功能下降［4］。如P50 缺乏小鼠易患感染并發(fā)癥。

1.3 調(diào)節(jié)炎性反應(yīng) NF －κB 通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄各種重要的細胞因子如黏附因子、轉(zhuǎn)化因子、生長因子、各種炎性刺激和免疫受體的表達來增強和抑制一些涉及炎癥自身細胞生存的基因，所以NF－κB 是炎癥調(diào)控的樞紐和關(guān)鍵，抑制NF － κB 的激活，可抑制病理性炎癥的發(fā)生發(fā)展，對炎癥起到一定緩解作用。

2 NF－κB 在腫瘤中的作用

2.1 NF－κB 與胃癌 許多實驗研究表明，在胃癌的組織中能檢測到NF －κB 的異?；罨?－7］，Yamanaka 等［7］應(yīng)用免疫組化的方法檢測到61%的胃癌患者細胞核內(nèi)NF －κB 高表達，而且與胃癌的預(yù)后相關(guān)。近年來研究表明，幽門螺桿菌與宿主相互作用是引起胃炎和胃癌的主要原因。幽門螺桿菌感染組織內(nèi)皮細胞后能激活多種致癌通路，主要是NF－κB 信號通路的激活?；罨腘F－κB 可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄各種炎癥因子和生長因子、細胞刺激因子等的表達，促進細胞生長、抑制凋亡，改變細胞間的黏附和遷移、誘導(dǎo)基因突變等促進胃癌的發(fā)生。此外，幽門螺桿菌可誘導(dǎo)胃黏膜上皮細胞惡遺傳修飾，如DNA 異常甲基化［8］、組蛋白乙?；?］，這些在胃癌的發(fā)生中也起十分重要的作用。

2.2 NF－κB 與結(jié)腸癌 何曉彬等［10］運用免疫組化的方法檢測NF－κB 在結(jié)腸黏膜炎、腺瘤、癌組織中表達，NF －κB 的陽性率呈遞增趨勢，其在結(jié)腸癌組織中的表達率高于正常黏膜組織，并且NF－κB 在結(jié)腸癌組織中表達與腫瘤大小，侵襲深度，有無淋巴轉(zhuǎn)移及分化程度有關(guān)。

2.3 NF－κB 與乳腺癌 已有實驗證明，NF－κB 的活化在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲深度中有主要作用［11］。姚志強等［12］用免疫組織化學(xué)染色法(S－P 法)，測得乳腺癌NF－κB 蛋白表達率明顯高于癌旁組織，其表達與乳腺癌的組織學(xué)分級、TNM 分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均明顯相關(guān)，隨著臨床分級的增高，NF－κB 表達有增高趨勢。蔡春友等［13］報道，乳腺癌演化過程中有不同程度的NF－κB 活化。

2.4 NF－κBp65 與舌鱗狀細胞癌 路學(xué)文等［14］利用RT－PcR檢測0、24、48、72h NF －κBp65 的mRNA 表達，用westernblotting 技術(shù)檢測p65 蛋白表達，用流式細胞術(shù)檢測轉(zhuǎn)染前后細胞凋亡變化，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)染48h 后，p65 蛋白表達水平明顯下調(diào)，而促凋亡蛋白bax 的表達顯著上升。說明NF－κB 信號通路中的p65 亞基可能在舌鱗狀細胞癌凋亡中發(fā)揮作用。武彥昭等［15］研究顯示，在喉鱗狀細胞癌組織中，NF －κBp65 的表達顯著增強，明顯高于癌旁和正常喉黏組織。

2.5 NF－κB 與腫瘤 杜寶珍等［16］研究表明NF －κB 在肝癌組織中的表達75.4%明顯高于癌旁組織，且NF－κB 表達陽性的患者的1、3 年生存率低于陰性患者，提示NF －κB 與腫瘤的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)。蘇小琴等［17］也發(fā)現(xiàn)在誘癌過程中，隨肝細胞癌變的發(fā)生，肝組織中NF－κB 表達愈來愈高。沈俊俊等［18］在研究中發(fā)現(xiàn)，在肝癌形成過程中，NF－κB mRNA 過度表達與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，抑制NF－κB 在腫瘤的治療中意義重大［19］。

3 展望

NF－κB 信號通路和腫瘤的關(guān)系是目前一個大有可為的研究領(lǐng)域，尤其是在治療方面可作為一個新的靶點，通過特異性地阻斷NF－κB 信號通路來抑制癌癥的發(fā)生，改善患者的預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

1 Sen R，Baltimore D． Inducibility of kappa immunoglobulin enhancerbinding protein NF － κB by a posttranslational mechanism ［J］． Cell，1986，47 (6):921 －928．

2 Li Q，Verma IM． NF－kappaB regulation in the immune system ［J］．Nat Rev Immunol，2002，2 (10):725 －734．

3 Chen X，Kandasamy K，Srivastava RK． Differential roles of RelA(p65)and c－Rel subunits of nuclear factor kappa B in tumor necrosisfactor － relate apoptosis － inducing ligand signaling ［J］． Cancer Res，2003，63 (8):1059 －1066．

4 Sadikot RT，Zeng H，Joo M，et al． Targeted immunomo dulation of the NF－kappaB pathway epithelium impacts host efense against Pseudomonas aeruginosa［J］． J Immunol，2006，176 (18):4923 －4930．

5 Camp ER，Li J，Minnich DJ，et al． Inducible nuclear factor－kappaB activation contributes to chemotherapy resistance in gastric cancer ［J］．J Am Coll Surg，2004，199:249 －258．

6 Chao X，Zao J，Xiao YG，et al． Blocking of P13K/AKT induces apoptosis by its effect on NF － κB activity in gastric carcinoma cell line SGC7901 ［J］． Biomed Pharmacother，2010，64:600 －604．

7 Yamanaka N，Sasaki N，Tasaki A，et al． Nuclear factor－kappaB p65 is a prognostic indicator in gastric carcinoma ［J］． Anticancer Res，2004，24:1071 －1075．

8 Nardone G，Compare D，De Colibus P，et al． Helicobacter pylori and epigenetic mechanisms underlying gastric caicinogenesis ［J］． Dig Dis，2007，25:225 －229．

9 Ding SZ，F(xiàn)ischer W，Kaparakis－Liaskos M，et al． Helicobacterpyloriinducehistonemodification，associated gene expression in gastric epithelial cells ［J］． PLoS One，2010，5:e9875．

10 何曉彬，賴敏. NF－κB、Notch －1 和Ki －67 在結(jié)腸癌中的表達及其意義［J］. 重慶醫(yī)學(xué)，2012，41 (3):230 －232．

11 劉永源，張英，趙同作，等. 乳腺癌組織中核轉(zhuǎn)錄因子－κB 的表達及臨床意義［J］ . 實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25 (16):2692 －2693．

12 姚志強，周鴻飛，崔明. RKIP、NF－κBp65 蛋白在乳腺癌組織中的表達及其臨床意義［J］. 江西醫(yī)藥，2010，45 (12):1185 －1188．

13 蔡春友，姚智. 乳腺癌組織核因子κB 活化及其在增殖與演化過程中的作用［J］. 中國綜合臨床，2006，22 (5):416 －417．

14 路學(xué)文，李新明，蔡留意，等. 核因子－κB/p65 siRNA 介導(dǎo)的舌鱗狀細胞癌Tca8113 細胞凋亡及相關(guān)分子機制［J］. 口腔醫(yī)學(xué)研究，2011，27 (9):744 －748．

15 武彥召，熊晨. 喉鱗狀細胞癌中NF－κB p65 和COX－2 的表達及相關(guān)性分析［J］. 白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，6 (1):4．

16 杜寶玲，張征宇，馬寧芳. Bcl－2 和核因子－κB 在肝癌與癌旁組織的表達及其臨床預(yù)后的相關(guān)性［J］ . 新醫(yī)學(xué)，2009，40(11):737．

17 蘇小琴，姚登福，章建國，等. 肝細胞癌變過程中NF －κB 及其TNF－α 動態(tài)表達與改變［J］. 南通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2006，26:163 －166．

18 沈俊俊，姚登福，吳煒，等. 核因子－κB 基因過度表達與肝細胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)系［J］. 中華臨床醫(yī)師雜志，2009，3 (2):258－265．

19 Varfolomeev E． Molecular determinants of kinase pathway activation by Apo2 ligand/tumor necrosis factor － related apoptosis － inducingligand［J］． Biol Chem，2005，280:40599 －40608．