妊娠合并急性胰腺炎的診治

祝文晶，王子蓮

(中山大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東廣州510080)

急性胰腺炎是由各種原因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應。臨床主要表現(xiàn)為急性上腹痛、惡心、嘔吐等消化道癥狀，可伴有發(fā)熱，實驗室檢查顯示胰酶增高等。常見的病因有膽石癥、大量飲酒和暴飲暴食。病變程度輕重不等，輕者以胰腺水腫為主，少數(shù)重者胰腺出血壞死，常繼發(fā)感染、腹膜炎和休克等多種并發(fā)癥，病死率高。妊娠期合并急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy，APIP)臨床并不多見，發(fā)生率在 1/12000 ～1/1000[1]，可發(fā)生于妊娠的任何時期，以妊娠晚期和產(chǎn)褥期較為多見。但發(fā)病急、并發(fā)癥多、病死率高，是威脅母嬰生命安全最危險的消化系統(tǒng)疾病之一。正確診斷和積極治療是降低母兒嚴重并發(fā)癥的關(guān)鍵。

1 APIP的病因及發(fā)病機理

一般認為，APIP的病因呈多樣化。但膽道疾病仍是APIP的主要誘因[2～5]。其機制主要與妊娠期餐后膽囊較非孕期增大，孕激素的增加使膽囊平滑肌松弛，膽道張力下降使膽囊排空延長，妊娠中晚期膽固醇分泌較膽酸和磷脂增加致使膽汁過飽和，膽

囊中大量殘余的過飽和膽汁易形成膽固醇結(jié)晶或膽結(jié)石。其可堵塞膽道或引起膽總管Oddi括約肌梗阻，致使膽汁逆行流至胰管或直接壓迫胰管，而至胰液引流不暢，從而增加胰管壓力。另外有文獻報道[6]認為肥胖、妊娠期營養(yǎng)增加特別是高脂飲食是APIP的重要誘因。妊娠晚期大量的甘油三酯在胰腺中北脂肪酶以及被胎盤分泌產(chǎn)生的胎盤催乳素分解，產(chǎn)生大量游離脂肪酸，引起胰腺細胞急性脂肪浸潤，胰腺小動靜脈極性脂肪栓塞，從而導致胰腺炎癥和壞死。有報道[6]認為，血清甘油三酯＞26 mmol/L即為急性胰腺炎的高危因素。而高甘油三酯血癥可繼發(fā)于糖尿病，故在妊娠期糖尿病伴高脂血癥患者中，要警惕APIP的發(fā)生。妊高癥時胰腺血管因長期痙攣而致胰腺缺血壞死，有誘發(fā)急性胰腺炎的可能。而妊娠期甲狀旁腺細胞增生，血清甲狀旁腺激素水平增高引發(fā)高鈣血癥，既刺激了胰酶分泌又使胰管結(jié)石形成的概率增加。血流動力學的改變也與APIP的發(fā)生有著密不可分的關(guān)系：妊娠晚期由于增大的子宮壓迫胰管至胰管內(nèi)高壓，對血液高凝的耐受能力下降，胰腺的微循環(huán)中小靜脈及微靜脈全血黏度增加可致胰腺微循環(huán)出血、血栓形成及微循環(huán)障礙。另外引起APIP少見原因還有急性脂肪肝、多胎、多次妊娠、妊娠劇吐、酒精中毒、感染及藥物等[1]。

2 APIP的診斷

2.1 臨床表現(xiàn) 上腹疼痛、惡心、嘔吐是APIP的三大癥狀，表現(xiàn)可因病理表現(xiàn)不同而不一。初期癥狀多不典型，因妊娠期解剖和生理性改變常使癥狀隱匿。需與早孕反應、流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)褥期感染、先兆子宮破裂、胎盤早剝、闌尾炎及其他急腹癥相鑒別。APIP多有高脂飲食等誘因，患者自覺上腹部疼痛，以左側(cè)為甚，可呈持續(xù)性絞痛或刀割樣痛，向左肩或腰背部放射，腹部觸診腹肌緊張，聽診腸鳴音可消失。腹部體征與其所致的劇烈腹痛相比相對較輕是本病特點之一。

2.2 實驗室檢查 血清和尿淀粉酶及血清脂肪酶對APIP的診斷具有重要意義。75%的患者外周血清淀粉酶 (amylase)升高，但正常妊娠伴有生理性淀粉酶升高，中期妊娠婦女血清淀粉酶增高可為早孕婦女的4倍，而且在其他的腹部疾病(如腸痙攣，胃穿孔或十二指腸潰瘍)中也可能升高，因而診斷價值降低。有資料[7]表明單純檢測血清淀粉酶診斷急性胰腺炎的敏感度在75% ～92%，特異度在60%～90%，其升高程度與病變嚴重性無相關(guān)關(guān)系，胰腺嚴重破壞時，淀粉酶不升反降，因此血清淀粉酶正常時也不能排除APIP。血清脂肪酶(lipase)一般在發(fā)病后12～24小時開始上升，敏感度可達82%，特異度90%。Keim等[7]發(fā)現(xiàn)脂肪酶升高2～3倍高度預示急性胰腺炎可能，而腹部疼痛后48 h內(nèi)血清脂肪酶正常表明急性胰腺炎可能性很小。急性胰腺炎時由于腹內(nèi)脂肪壞死與鈣結(jié)合致血鈣降低，與疾病嚴重程度有關(guān)，鈣離子濃度＜1.75 mmol/L提示預后不良。胰腺水腫的患者血清中降鈣素和白介素-4濃度均低，但胰腺炎發(fā)生壞死感染時兩者血清濃度增高，血清或尿液中的胰蛋白酶原-2水平增高，可用于早期診斷胰腺炎的參考。肝酶水平的測定有助于鑒別急性膽汁性胰腺炎和其他類型胰腺炎。

2.3 影像學檢查 腹部超聲(abdominal ultrasound，AUS/US)是診斷膽源性胰腺炎的首選，有報道70%的APIP患者AUS有異常發(fā)現(xiàn)。其快速、無創(chuàng)、便宜，且對胎兒無影響。超聲可發(fā)現(xiàn)胰腺體積增大、界限模糊、胰腺周圍有液性暗區(qū)、出現(xiàn)膿腫、假性囊腫等，并可發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石等一些急性胰腺炎的誘因。但由于分辨率的局限性，AUS對早期胰腺腫大不明顯、壞死不典型的病例診斷有困難且AUS不能評價器官的灌流，對微小結(jié)石的診斷率低。計算機斷層掃描(CT)被認為是診斷APIP的金標準[8]，能精確的反映APIP病變部位、范圍以及治療的情況和有無并發(fā)癥，為臨床早期及時有效治療提供診斷依據(jù)，并且可評估預后。孕2～8周遭受腹部CT的輻射劑量可導致流產(chǎn)、胎兒畸形或胎兒精神發(fā)育遲緩，孕8～15周可能導致胎兒神經(jīng)、精神發(fā)育遲緩，小頭畸形，所以孕早中期考慮到胎兒安全應盡量避免CT檢查。進入孕晚期后隨著胎兒發(fā)育完善，其影響也隨之減小[9]。核磁共振成像(MRI)、磁共振胰膽管造影術(shù)(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)也是重要的輔助檢查手段。MRI為一種無創(chuàng)性檢查，能顯示胰腺及胰周的正常解剖和胰腺壞死組織、胰管及周圍組織變化，對 APIP分型診斷準確，為觀察病變組織的改變提供了一個新的視角。早孕期運用MRI和MRCP的安全性的資料匱乏，一些作者認為在早孕期運用會對胎兒造成熱損傷，對于晚孕期急性壞死性胰腺炎磁共振成像是一種安全有效的方法。內(nèi)窺鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)是一種對膽道系統(tǒng)半侵入性的操作，創(chuàng)傷小、風險低、無放射性，能準確地探測膽道結(jié)石、膽道淤泥甚至微小結(jié)石，是診斷膽管結(jié)石最好的成像技術(shù)[10]。EUS對于診斷膽管源性急性胰腺炎優(yōu)于經(jīng)腹超聲和經(jīng)腹CT掃描及MRCP，可根據(jù) EUS的診斷排除患者是否需要行內(nèi)窺鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)檢查。國外資料推薦MRCP和EUS是妊娠期診斷膽道系統(tǒng)疾病的首選檢查手段，優(yōu)于 ERCP[11]。

3 APIP的治療

3.1 一般治療 妊娠期急性胰腺炎處理原則與非妊娠期相同，禁食、胃腸減壓、補液、糾正水電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)支持是APIP的基本治療手段。胰酶引起的自身消化是胰腺炎的病理基礎，抑制胰腺外分泌及胰酶活性是胰腺炎的特效治療之一。禁食、胃腸減壓、質(zhì)子泵抑制劑可顯著抑制胰液分泌，從而緩解胰管內(nèi)高壓;充分補液，維持有效循環(huán)血容量，有助于改善胰腺微循環(huán);止痛解痙可松弛Oddis括約肌及減少胰液分泌;生長抑素類似物(奧曲肽)能有效地降低非妊娠期重癥急性胰腺炎的死亡率，但妊娠期應用尚無足夠證據(jù)證明其無導致新生兒畸形及發(fā)育障礙可能，故臨床應用需謹慎。液體支持是治療的一個重要方面。絕大部分的輕度急性胰腺炎通過支持治療能恢復。重癥急性胰腺炎發(fā)病3～5天內(nèi)患者多處于全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)上調(diào)階段，應以平衡鹽等晶體液補充為主，發(fā)病5～7 d SIRS下調(diào)，液體負平衡出現(xiàn)，患者可行腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)，逐步增加熱量，一旦患者胃腸道功能恢復，應盡早行腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)。對于APIP在治療過程中除注意循環(huán)容量外，還要充分考慮到母體及胎兒生長對營養(yǎng)的需要，應縮短單獨用晶體溶液的時間，較早開始全胃腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)及EN治療。TPN可以避開消化道，減少胰腺分泌，有效改善高血糖、高血脂、低蛋白血癥、低鈣血癥等代謝紊亂，但長期應用TPN會導致腸道菌群失調(diào)，增加感染發(fā)生率;葡萄糖超負荷可引起肝功能損害，恢復飲食時可能會出現(xiàn)腸道再灌注綜合征。通過 Meta分析[12～14]，腸內(nèi)營養(yǎng)更符合生理，有助于維持腸道菌群的腸道黏膜免疫力，減少細菌易位，同時避免了腸外營養(yǎng)的所有危險因素。但EN只能用于病情穩(wěn)定的患者，且具體實施上還無統(tǒng)一的治療標準，仍需要大量的實驗研究及臨床觀察。對于非妊娠期急性胰腺炎患者，膽源性急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎推薦應用抗生素，但對于APIP患者是否需要常規(guī)使用抗生素的意見不一，有學者[15]認為僅在膽源性胰腺炎患者出現(xiàn)膽系感染或重癥急性胰腺炎是才需使用，對于APIP應用抗生素時除要考慮細菌主要來源于腸道細菌易位以及血胰屏障的存在，還要兼顧對胎兒的影響，要充分評估母體用藥潛在獲益和已知或未知的胚胎/胎兒風險。第三代頭孢菌素、哌拉西林、美洛西林等都能有效地通過血胰屏障，可在APIP中考慮應用。

3.2 手術(shù)治療 對APIP的手術(shù)一直存在有爭議。但在患者對保守治療反應不佳時，手術(shù)則是必要的。手術(shù)治療的最佳時機是在妊娠中期或產(chǎn)褥期[16]，因為妊娠中期胎兒器官發(fā)育已經(jīng)完成，自發(fā)流產(chǎn)或早產(chǎn)的可能性小，且子宮尚未進入上腹腔，不影響手術(shù)視野，手術(shù)宜在患者癥狀好轉(zhuǎn)后延期施行，急癥手術(shù)患者的死亡率較高。APIP多與膽道疾病及高脂血癥有關(guān)，故清除膽道病灶，控制高脂飲食，治療高脂血癥是關(guān)鍵。膽道疾病是APIP最主要的病因，腹腔鏡膽囊切除術(shù)和內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影+十二指腸乳頭肌切開術(shù)成為膽源性急性胰腺炎患者的首選。妊娠期腹腔鏡手術(shù)治療是安全可靠的，術(shù)中所致的二氧化碳氣腹并不干擾胎兒的酸堿平衡，但應注意母體的酸堿平衡，若母體表現(xiàn)在高碳酸血癥或酸中毒，應轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)。對不能耐受手術(shù)的患者，可行內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影+十二指腸乳頭肌切開術(shù)作為膽囊切除術(shù)的替代選擇，可降低胰腺炎復發(fā)風險，已被證實對母親和胎兒相對安全，但理論上存在引起胰腺繼發(fā)感染的危險，且放射線可能導致胎兒畸形，目前主張在妊娠大于28周后進行。

3.3 其他處理方法 血漿濾過[17，18]可快速清除血脂、血液中的尿素氮和肌酐，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，有利于改善循環(huán)，緩解病情。對胎兒安全且孕婦耐受性好，應用前景廣闊。另外對于胰腺壞死感染的治療原則是在最大限度保留有功能的胰腺組織的前提下，最大限度清除所有感染壞死組織并胰腺床引流術(shù)，以保全孕婦生命為首要目標。一般認為發(fā)病后3～4周是壞死組織清除術(shù)的最佳時機，這時手術(shù)范圍較小，降低出血風險，便于清創(chuàng)而且能使切除范圍盡量縮小，從而減少組織切除過多導致術(shù)后胰腺分泌功能障礙的風險。對于胰腺囊腫和胰腺膿腫需要外科引流。

3.4 產(chǎn)科處理 APIP并不是治療性流產(chǎn)、引產(chǎn)、分娩的適應證[19，20]。妊娠合并輕癥急性胰腺炎主要采取保守治療，中期妊娠患者在保守治療的同時應加強胎兒的監(jiān)測及保胎治療，由于炎癥因子刺激宮縮使妊娠期APIP早產(chǎn)率高達60%，故妊娠28周以上適時應用地塞米松促胎肺成熟防止早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征等?？蛇m量應用宮縮抑制劑，需要注意的是急性胰腺炎患者胰島β細胞被破壞，胰島素分泌功能下降，可現(xiàn)血糖升高，而β-腎上腺素受體激動劑有升高血糖作用需慎用。如孕期發(fā)生急性出血性壞死性胰腺炎則需盡快終止妊娠。終止妊娠的時機和分娩方式取決于病情的輕重、是否有產(chǎn)科指證以及胎兒的生長狀況[21]。若APIP癥狀較輕，在治療后得到控制，情況穩(wěn)定，胎盤功能良好，胎兒不過大，則可妊娠至足月經(jīng)陰道分娩。若在內(nèi)科治療的基礎上，病情加重、無緩解者或重癥患者在終止妊娠的決策過程中應以保全孕婦的生命為首要目標，選擇最快對母體影響最小的方式，一般應選擇剖宮產(chǎn)，除非胎兒很小或產(chǎn)程進展順利。有明顯的流產(chǎn)或早產(chǎn)征象、胎兒宮內(nèi)窘迫、嚴重感染或多器官功能障礙(multiple organ dysfunction，MODS)、臨產(chǎn)等征兆時應以最快、對母體影響最小的方式終止妊娠，以保證母親的安全。

APIP的診治對于產(chǎn)科臨床醫(yī)生仍是個挑戰(zhàn)。對于APIP應以預防為主，孕前、產(chǎn)前均應作針對性的檢查，孕婦指導孕婦合理飲食，避免暴飲暴食，適量脂類攝入，孕期定期監(jiān)測血脂，有發(fā)病風險如患膽結(jié)石的孕婦應密切監(jiān)控。APIP的處理原則與非妊娠期相同，在其治療過程中需兼顧藥物與手術(shù)對胎兒的影響，如經(jīng)保守治療不能緩解或病情加重則需盡快終止妊娠。在APIP治療上采用個體化方案，對預防流產(chǎn)、早產(chǎn)、降低胎兒及孕婦的病死率有重要意義。

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