帕金森病非運動癥狀及患者生活質(zhì)量影響因素的研究

陳忠倫，王 欣，吳孝蘋，段勁峰，蘇牟蕭，張 蕓

(1.四川省綿陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 綿陽 621000);2.解放軍520醫(yī)院內(nèi)科，四川 綿陽 621000)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是以震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)等運動癥狀為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病[1]。隨著對該病研究的進展，人們發(fā)現(xiàn)PD除了典型運動癥狀之外，還伴有一些非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)，然而，PD的NMS卻沒有被充分認識和及時治療，成為影響 PD患者生活質(zhì)量的重要原因[2]。因此，加強對PD非運動癥狀的臨床認識以及適當(dāng)干預(yù)，對PD患者的治療和改善患者的遠期生活質(zhì)量有重要意義。為探討NMS及患者生活質(zhì)量(HRQoL)的影響因素，本研究對117例 PD患者進行問卷評估及分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 PD組系2010年6月至2012年4月四川省綿陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的原發(fā)性PD患者，均符合英國腦庫 PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱MRI檢查及2人以上的神經(jīng)科專家會診，共計117例，其中男74例，女43例;年齡43～78歲[(67.4±12.8)歲];病程 3個月 ～17年[(4.48 ±3.69)年]。正常對照組系體檢的115名健康、無嚴重軀體疾病的中老年人，男 70人，女45人，年齡 40～81歲[(66.5±11.6)歲]。兩組性別、年齡等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 ①PD患者病情的評估：采用 Hoehn-Yahr(H-Y)分期方法(分為1～5期)，分期越高疾病越嚴重，H-Y 1～2期為輕度，2.5 ～3期為中度，4～5期為重度。②NMSQuest的調(diào)查：NMSQuest由反映認知、情感、精神、睡眠、感覺和自主神經(jīng)等領(lǐng)域的癥狀和疲勞、復(fù)視、體質(zhì)量減輕等其他癥狀組成，共30項。由1名經(jīng)過專業(yè)量表培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師于安靜環(huán)境下對研究對象完成NMS問卷調(diào)查。③PD組專業(yè)量表評分：對每例PD研究對象在規(guī)定時間內(nèi)內(nèi)同1名經(jīng)過專業(yè)量表培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師于安靜環(huán)境下完成專業(yè)量表評分。內(nèi)容包括簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)檢查、HAMD抑郁量表、帕金森睡眠量表(PDSS)。④采用統(tǒng)一的 PD評分量表(Unified Parkinson's DiseaseRating Scale，UPDRS)第 2 部分(UPDRSⅡ評分)評估患者日常生活質(zhì)量，評分越高患者日常生活質(zhì)量越差。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗、Kruskal-Wallis檢驗。相關(guān)性采用Spearman等級相關(guān)分析及多元回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD患者病情的評估及NMS發(fā)生率 本研究中PD組患者平均 H-Y分期為 2.35期[(2.84±1.26)期]，其中輕度組67例(57.3%)，中度組39例(33.3%)，重度組11例(9.4%)。PD組NMS得分(13.97±5.42)分，明顯高于正常對照組的(5.28±2.65)分(t=21.45，P ＜0.01)。中度組(16.06±4.68)分、重度組(17.38±5.05)分明顯高于輕度組的(9.16±3.87)分(P ＜ 0.01)。

2.2 兩組NMS發(fā)生率及發(fā)生數(shù)的比較 PD組伴NMS 115例(98.5%)，正常對照組伴 NMS 88人(76.7%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。PD組NMS發(fā)生數(shù)為2～28個[(13.30±6.80)個]，對照組為0～12個[(4.35±2.63)個]。Mann-Whitney檢驗顯示PD組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(z=-9.501，P ＜ 0.01)。

2.3 兩組各項NMS發(fā)生率的比較 PD組中睡眠障礙(69.30%)、便秘(66.5%)、近記憶下降(63.2%)最常見，發(fā)生率超過50%的有夜尿(62.6%)、性生活困難(61.4%)、抑郁(60.3%)、夜間失眠(58.5%)、焦慮(52.6%)、日間嗜睡(51.7%)、注意力下降(51.5%)，發(fā)生率最低的癥狀為惡心或嘔吐(2.1%)。而對照組中無一項超過50%。兩組間大便失禁、惡心及嘔吐差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，錯覺及不明原因的疼痛差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 PD組專業(yè)量表評分 PD組MMSE評分(25.32±3.50)分，重度組(32.65±7.47)分明顯高于輕度組的(22.27±3.15)分及中度組的(24.37±3.65)分(P＜0.01)，輕度組與中度組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。PD組HAMD得分(5.21±3.67)分，重度組及中度組HAMD分明顯高于輕度組(P＜0.01)。PDSS得分(109.5±14.3)分，重度組(127.5±17.47)分明顯高于輕度組的(99.7±10.2分)及中度組的(102.3±11.4)分(P＜0.01)。

2.5 NMS Quest與各因素的相關(guān)性分析 NMS的發(fā)生與年齡(r=0.226，P＜0.05)、H-Y分期(r=0.442，P＜0.01)、病程(r=0.223，P＜0.05) 呈正相關(guān)，而與性別無相關(guān)性(r=0.085，P＞0.05)。

2.6 HRQoL影響因素的相關(guān)性分析

2.6.1 多重線性相關(guān)分析 該研究中引入起病年齡、性別、H-Y病情分級、病程、認知障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、感覺障礙，作為有可能影響PD患者HRQoL(UPDRSⅡ評分)的因素進行多重線性相關(guān)分析，HRQoL與以下因素呈顯著相關(guān)：H-Y病情分級(r=0.709，P ＜ 0.01)、病程(r=0.269，P ＜0.05)、認知功能障礙(r=0.401，P ＜0.01)、精神障礙(r=0.452，P ＜ 0.01)、睡眠障礙(r=0.632，P ＜0.01)、自主神經(jīng)功能紊亂(r=0.529，P ＜0.01)。而與性別(r=0.105，P＞0.05)、起病年齡(r=0.065，P＞0.05)無顯著相關(guān)性。

2.6.2 逐步多元線性回歸分析 同上引入起病年齡、性別、H-Y病情分級、病程、臨床類型、認知障礙、精神障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、感覺障礙可能影響PD患者HRQoL的因素，選入變量和剔除變量的顯著性水平均為0.01。除了H-Y病情分級、認知功能障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂被選入方程，其余變量在0.01水平上均不顯著而被排除在方程之外。整個模型的糾正R2=0.706，表明這4項因素相加對UPDRSⅡ評分的影響起決定作用的占70.6%。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)β結(jié)果，對UPDRSⅡ的影響按大小順序依次為：H-Y分級、睡眠功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認知功能障礙。

3 討論

傳統(tǒng)的觀點認為PD的病理過程始于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性，Tredici等[3]則認為PD的病理過程始于路易小體在非兒茶酚胺能神經(jīng)元內(nèi)的免疫反應(yīng)性沉積。Braak假說[4]認為PD的病理過程不僅始于背側(cè)舌咽-迷走神經(jīng)叢和/或中間網(wǎng)狀區(qū)域，而且逐漸向上擴展，再到達低位腦干核團，最終發(fā)展到大腦皮質(zhì)。整個過程根據(jù)Lewy小體在腦內(nèi)分布和神經(jīng)元變性缺失范圍將帕金森病分為6期，不同時期發(fā)生不同的病理損害而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀[5，6]。

PD非運動癥狀發(fā)生率的報道不盡一致，可能與研究人群的地理位置、種族、數(shù)量等因素有一定關(guān)系。在PD進展的各個階段，非運動癥狀占了相當(dāng)大的比例，尤其是疾病晚期比早期更多見。一項多中心、觀察性、國際間的橫斷面研究評估了545例PD患者非運動癥狀的發(fā)生率[7]。按帕金森病Hoehn-Yahr(H-Y)分級標(biāo)準(zhǔn)將545例患者分為輕度(57.7%，H-Y分級1～2.5級)、中度(33.5%，H-Y分級3級)、重度(8.8%，H-Y 4～5級)三個層次，MMS問卷總分分別為(8.8±4.9)，(12.0±5.2)和(13±5.5)分。由此可見，隨著疾病嚴重程度的增加MMS問卷總分增加，MMS的發(fā)生率有增加的趨勢。幾乎所有PD患者至少存在一種形式的MMS。本研究結(jié)果NMS各癥狀群的分布與國際多中心調(diào)查基本一致。

PD自主神經(jīng)功能失調(diào)的臨床表現(xiàn)較多，可涉及心血管、胃腸道、泌尿生殖、汗腺分泌和體溫調(diào)節(jié)等系統(tǒng)的癥狀，病因和病變部位主要與路易小體在不同部位交感或副交感膽堿能神經(jīng)節(jié)、交感去甲腎上腺素能神經(jīng)節(jié)中的出現(xiàn)有關(guān)[8]。近年來，PD患者的抑郁、焦慮、淡漠等情感障礙，認知功能衰退和癡呆、日間嗜睡和夜間各種類型的睡眠障礙已引起?？漆t(yī)師的廣泛重視，多項研究[9]顯示這些癥狀群對患者的生活質(zhì)量有著不同程度的影響，尤以抑郁為主。本研究發(fā)現(xiàn) PD組抑郁(60.3%)、焦慮(52.6%)、HAMD 得分[(5.21±3.67)分]，重度組及中度組明顯高于輕度組(P＜0.01)?？梢姸鄶?shù)PD患者伴有情緒障礙。

NMS在PD的早期診斷和治療中占據(jù)重要地位。PD組伴 NMS 115例(98.5%)，正常對照組伴NMS 88例(76.7%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。PD組 NMS發(fā)生數(shù)為 2～28個[(13.30±6.80)個];對照組為 0 ～12 個[(4.35±2.63)個]。Chaudhuri等[10]研究認為，隨 PD 患者病情的加重，會出現(xiàn)更多的 NMS，特別是早期和中期的患者。本研究發(fā)現(xiàn)，PD組H-Y分期中、重度患者的 NMSQuest要明顯高于輕度患者(P＜0.01)，此與上述文獻基本一致。

PD發(fā)展到疾病晚期，由于腦干和皮質(zhì)多種神經(jīng)核團和神經(jīng)遞質(zhì)依次受累，相應(yīng)的運動癥狀和NMS才最終完整地呈現(xiàn)，因此晚期患者均受累于這兩種癥狀群。悉尼多中心PD長期隨訪研究[11]進一步得出影響晚期患者殘疾的主要因素為NMS。本研究發(fā)現(xiàn)NMS的發(fā)生與年齡、H-Y分期、病程呈正相關(guān)，患者隨著病程的進展，由于多數(shù)NMS的出現(xiàn)而嚴重影響生活質(zhì)量甚至殘疾。研究發(fā)現(xiàn)NMS與HY分期的正相關(guān)性最強。證明NMS對疾病晚期的重要影響。Martinez-Martin等[12]也發(fā)現(xiàn)了 NMS發(fā)生數(shù)與Hoehn-Yahr分期、病程和發(fā)病年齡的相關(guān)性。本研究和國外的相關(guān)調(diào)查均提示所有臨床特征中，Hoehn-Yahr分期與NMS的發(fā)生相關(guān)性最強。

本研究顯示對PD患者HRQoL影響較大的因素按順序依次為：疾病H-Y分級，睡眠功能障礙，自主神經(jīng)功能障礙，認知功能障礙。對PD患者的HRQoL的研究、評估涉及到疾病對患者影響的諸多方面，更關(guān)注患者自身的感受。本研究發(fā)現(xiàn)PD對患者生活質(zhì)量的影響，不僅僅是由患者的運動障礙單因素決定，而是由患者并發(fā)的一些NMS如：睡眠障礙、認知障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等綜合決定，這與國外的一些研究結(jié)果一致[13]。目前用于研究PD的HRQoL量表很多，本研究采用UPDRSⅡ評估PD患者的HRQoL是基于，該部分量表評定疾病對患者日常生活能力的損害，涉及到的日常生活中的自我照料，獨立自主，與人交往，社會活動等廣泛方面，且該量表易于理解和執(zhí)行，能夠反映患者日常生活質(zhì)量，便于臨床操作[14]。

綜上所述，PD患者的NMS極其普遍，NMS貫穿于PD的整個病程，NMS與PD患者的年齡、病程、HY分期以及MMSE評分相關(guān)，其早期識別困難，是影響PD生活質(zhì)量及PD患者晚期殘疾的主要原因。

[1]余能偉，劉潔，李曉佳，等.帕金森病患者TNF-α含量變化的臨床研究[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2009，6(3):30-32.

[2]Chaudhuri KR，Healy DG，Schapira AH.Non-motor symptoms of Parkinson's disease:diagnosis andmanagement[J].Lancet Neuro，2006，5(3):235-245.

[3]Del Tredici K，Rüb U，De Vos RA，etal.Where does Parkinson disease pathology begin in the brain[J].J Neuropa Experi Neu-rol，2002，61(5):413-426.

[4]Braak H，Del Tredici K，Rüb U，etal.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease[J].Neurobiol Aging，2003，24(2):197-211.

[5]Saper CB，Chou TC，Scammell TE，etal.The sleep switch:hypo-thalamic control of sleep and wakefulness[J].Trends Neurosci，2001，24(12):726-731.

[6]Braak H，Rub U，Jansen Steur ENH，etal.Cognitive status correlates with neuro-pathologic stage in Parkinson disease[J].Neurology，2005，64(8):1404-1410.

[7]Martinez-Martin P，Schapira AH，Stocchi F，etal.Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson s disease in an international set-ting;study using non-motor symptoms questionnaire in 545 patients[J].Mov Disord，2007，22(11):1623-1629.

[8]Truong DD，Bhidayasiri R，Wolters E.Management of non-motor symptoms in advanced Parkinson disease[J].J Neurol Sc，i2008，266(1-2):216-228.

[9]Schrag A.Quality of life and depression in Parkinson s disease[J].J Neurol Sci，2006，248(1-2):151-157.

[10]Chaudhuri KR，Martinez-Martin P，Brown RG，etal.The metric properties of a novel non-motor symptoms scale for Parkinson's disease:Results from an international pilot study[J].Mov Disord，2007，22:1901.

[11]Hely MA，Morris JG，Reid WG，etal.SydneyMulticenterStudy of Parkinson's disease:non-L-dopa-responsive problemsdominate at15 years[J].Mov Disord，2005，20(2):190-199.

[12]Martinez-Martin P，Schapira AH，Stocchi F，etal.Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson s disease in an international set-ting;study using non-motor symptoms questionnaire in545patients[J].Mov Disord，2007，22(11):1623-1629.

[13]Schrag A，JahanshahiM，Quinn N.How dose Parkinson's disease affect quality of life Acomparison with quality of life in the general population[J].Movement Disords，2000;15(6):1112-1118.

[14]吳逸雯，張璟，干靜，等.影響帕金森病患者生活質(zhì)量的主要因素[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18(1):16-18.