重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的抗抑郁和抗焦慮效應(yīng)

汪春運(yùn)

經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性局部技術(shù)，能直接刺激皮質(zhì)神經(jīng)元［1］。現(xiàn)綜述經(jīng)顱磁刺激的作用原理、不良反應(yīng)、治療抑郁癥和焦慮障礙的效應(yīng)。

1 作用原理

1.1 物理特征 按照法拉第法則，電場(chǎng)改變引起磁場(chǎng)改變，磁場(chǎng)改變引起附近導(dǎo)體產(chǎn)生電流［2］。經(jīng)顱磁刺激是在頭皮上放一小型絕緣電線圈，一組電容器向該線圈間歇性快速放電，線圈中電流轉(zhuǎn)化為脈沖性磁場(chǎng)，磁場(chǎng)強(qiáng)度約為1.5 特斯拉達(dá)數(shù)毫秒(相當(dāng)于一次標(biāo)準(zhǔn)的核磁共振)，磁場(chǎng)能穿透線圈下3 厘米。因頭皮和顱骨基本是非導(dǎo)體，故磁場(chǎng)穿透這些組織而不被衰減［2］，引起皮質(zhì)神經(jīng)元去極化、作用電位和電流，刺激和破壞腦活動(dòng)［3］。

1.2 激活范圍 8 字形電線圈比其他電線圈引起更大的局部磁場(chǎng)，故一般都用8 字形電線圈［3］。8 字形線圈是扁平的，在頭皮上有支點(diǎn)，與中線位置呈45 度角，與中央溝垂直，引起皮質(zhì)電流從后往前流動(dòng)。小型8 字形線圈能刺激皮質(zhì)廣度3 平方厘米，深度2 厘米。

1.3 興奮和抑制機(jī)制 rTMS 能激活中間神經(jīng)元，當(dāng)激活興奮性中間神經(jīng)元(如谷氨酸神經(jīng)元)時(shí)，引起皮質(zhì)興奮;當(dāng)激活抑制性中間神經(jīng)元(如γ-氨基丁酸神經(jīng)元)時(shí)，引起皮質(zhì)抑制［2］。

1.4 脈沖種類 脈沖性磁場(chǎng)包括單脈沖、雙脈沖或系列脈沖，單脈沖(＜1 赫茲)與雙脈沖常用于神經(jīng)科診斷，而系列脈沖亦稱重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)［4］，對(duì)抑郁癥和焦慮障礙有治療作用。

1.5 參數(shù) rTMS 有3 個(gè)磁場(chǎng)參數(shù):一是強(qiáng)度，當(dāng)rTMS 運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的脈沖逐步增至對(duì)側(cè)拇指出現(xiàn)抽搐時(shí)，作為激動(dòng)個(gè)體運(yùn)動(dòng)區(qū)的最小磁量，定為運(yùn)動(dòng)閾值，用運(yùn)動(dòng)閾值磁量百分率表示磁場(chǎng)強(qiáng)度，百分率越大，強(qiáng)度越高。磁場(chǎng)強(qiáng)度過(guò)高能增加不良反應(yīng)率(如頭痛、頭皮痛)，磁場(chǎng)泛化，可能影響不相關(guān)的腦區(qū)［5］，而磁場(chǎng)強(qiáng)度過(guò)低則療效不足［2］，磁場(chǎng)強(qiáng)度應(yīng)根據(jù)線圈到皮質(zhì)的距離而調(diào)整，目的是使療效最大化和不良反應(yīng)最小化［2］;二是頻率，＞1赫茲為高頻，高頻rTMS 能增加局部腦代謝，有激動(dòng)效應(yīng)，用于治療抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙［6］，≤1 赫茲為低頻，低頻rTMS 能降低局部腦代謝［1，5］，有抑制效應(yīng)，用于治療驚恐障礙和廣泛性焦慮癥;三是脈沖數(shù)，每次治療達(dá)1200～3000 個(gè)脈沖數(shù)。

1.6 作用部位和療程 線圈安放的部位不同，激活的神經(jīng)細(xì)胞群也不同，在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，從矢狀旁側(cè)水平將線圈前移5 厘米，就到了前額皮質(zhì)［4］，刺激前額皮質(zhì)能治療抑郁癥和焦慮障礙。rTMS 急性期治療為每周5 次，共6 周(計(jì)30 次)，療程不足則傾向療效較差。

2 不良反應(yīng)

rTMS 可見(jiàn)5 種不良反應(yīng)。

2.2 頭痛 rTMS 可增加5-羥色胺(5-HT)能，像服選擇性5-HT 回收抑制劑一樣引起頭痛，頭痛率10%，一般為輕度，持續(xù)幾小時(shí)，服撲熱息痛有效。

2.3 頭皮痛 rTMS 刺激頭皮肌肉，引起頭皮肌肉抽搐，表現(xiàn)頭皮痛，程度輕，限于治療開(kāi)始時(shí)。

2.4 噪音 rTMS 每次發(fā)出磁脈沖時(shí)有咔嗒聲，為避免嗓音，病人做rTMS 時(shí)戴上耳塞或耳機(jī)。

2.5 誘發(fā)躁狂 高頻rTMS 增加多巴胺能，可誘發(fā)躁狂，已有rTMS 誘發(fā)躁狂的報(bào)告［4］。

Lam 等(2008)再分析了1092 例病人，rTMS比假裝治療的不良反應(yīng)撤藥率略有增加(2%:1.5%)［7］，說(shuō)明該治療總體安全，耐受良好。

3 抗抑郁

3.1 機(jī)制和療效

3.1.1 發(fā)生機(jī)制 重性抑郁癥的左前額皮質(zhì)興奮不足，右前額皮質(zhì)興奮過(guò)強(qiáng)，證據(jù)是在左腦卒中病人比普通人的抑郁癥率高得多，右腦卒中病人比普通人的躁狂癥率高得多。影像研究證明，重性抑郁癥的左前額皮質(zhì)背外側(cè)部活性較低，右前額皮質(zhì)背外側(cè)部活性較高［2］。

3.1.2 治療機(jī)制 高頻(10 赫茲)rTMS 左前額皮質(zhì)背外側(cè)部和低頻(1 赫茲)rTMS 右前額皮質(zhì)背外側(cè)部能抗抑郁，重性抑郁癥經(jīng)rTMS 后，興奮性過(guò)低的左前額皮質(zhì)和興奮性過(guò)高的右半球正常化［2］。最后，當(dāng)10 赫茲rTMS 右前額皮質(zhì)背外側(cè)部時(shí)，增加右前額皮質(zhì)興奮性，出現(xiàn)心緒不良［2］。

3.1.3 增加有效率和緩解率 由企業(yè)發(fā)起的一項(xiàng)大型、多中心、雙盲、單一治療研究，搜集325 例不用藥的中度難治性重性抑郁癥病人，隨機(jī)分配用rTMS 或假裝治療，使用運(yùn)動(dòng)閾值磁量的120%，頻率10 赫茲，每次3000 個(gè)脈沖，每周5次，共6 周，可估價(jià)病人301 例，結(jié)果顯著改善24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)分，增加Montgomery-Asberg 抑郁量表［MADRS］和HAMD-24評(píng)定的有效率和緩解率［4］。

3.1.4 對(duì)中度難治性抑郁有效 164 例既往用1種抗抑郁藥無(wú)效的病人，用rTMS 的效量為0.83，但137 例用2～4 種藥物無(wú)效的病人再用rTMS，則很少有效，故美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)神經(jīng)之星rTMS 儀治療1 種抗抑郁藥無(wú)效的重性抑郁癥成人。

3.1.5 低頻rTMS 右前額皮質(zhì) Klein 等(1999)給70 例抑郁癥病人雙盲隨機(jī)分配用1 赫茲rTMS右前額皮質(zhì)或假裝治療，治療2 周發(fā)現(xiàn)，rTMS 組比假裝治療組有效(定義為HAMD 分值下降50%以上)率高(49%:25%)［2］。

3.2 影響療效的因素

3.2.1 療程不足則療效較差 Lam 等(2008)再分析至少一種抗抑郁藥難治的抑郁癥病人，共24篇隨機(jī)對(duì)照研究(1092 例病人)，多數(shù)研究只治療1～2 周，僅5 篇研究治療3 周以上，結(jié)果rTMS 比假裝治療中度增加有效率(25%:9%)和緩解率(17%:6%)，效量0.48，接近0.5 的中度效量，效量較低可能與療程不足有關(guān)。Fitzgerald 等和0’Reardon 等報(bào)告，rTMS 治療4～6 周以上優(yōu)于治療2～4 周的療效，當(dāng)rTMS 治療延長(zhǎng)至12 周時(shí)，有效率再增加20%［2］。一項(xiàng)再分析比較了近年和早年rTMS 前額區(qū)治療抑郁癥的研究，發(fā)現(xiàn)近年比早年的研究使用的rTMS 次數(shù)多(≥20 次:10次)，抗抑郁療效好［8］。

3.2.2 磁量不影響效量 Schutter 等(2009)再分析了30 篇隨機(jī)對(duì)照研究，1164 例重性抑郁癥病人，平均49 歲，rTMS 組難治性抑郁癥率為74%，假裝治療組該率為72%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)閾值磁量＜100%與100%～120%的效量無(wú)顯著差異［9］。

3.2.3 療效預(yù)測(cè) Daskalakis 對(duì)60 例難治性抑郁癥病人(54 例重性抑郁癥，6 例雙相抑郁癥)用單脈沖rTMS 估價(jià)皮質(zhì)興奮性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右半球興奮性與癥狀嚴(yán)重度(由Beck 抑郁自評(píng)問(wèn)卷和簡(jiǎn)明精神病量表評(píng)定)呈正相關(guān)，左運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮不足預(yù)示rTMS 療效較差，特別是憂郁癥狀突出的病人［2］。

3.3 比較

3.3.1 比抗抑郁藥 Demitrack 和Thase 最近綜述發(fā)現(xiàn)，rTMS 治療難治性抑郁癥類似抗抑郁藥和不典型抗精神病藥強(qiáng)化的療效［4］。美國(guó)FDA 最近表明，針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥治療無(wú)效、不能耐受或除電抽搐治療就沒(méi)什么辦法的難治性抑郁癥，rTMS是一種可選療法。目前，加拿大和以色列也接受rTMS 為難治性抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)療法［1］。

3.3.2 比電抽搐治療 Grunhaus 等(2000)在40例重性抑郁癥病人中比較了rTMS 和電抽搐治療，發(fā)現(xiàn)純抑郁癥病人用rTMS 與電抽搐治療效果相似［2］，而精神病性抑郁癥病人用rTMS 比電抽搐治療的效果差。

3.3.3 左側(cè)高頻與右側(cè)低頻 Fitzgerald 等(2003)給60 例難治性抑郁癥病人雙盲隨機(jī)分配用高頻(10 赫茲)rTMS 左前額皮質(zhì)背外側(cè)部、低頻(1 赫茲)rTMS 右前額皮質(zhì)背外側(cè)部或假裝治療，每組20 例，這些病人對(duì)多種抗抑郁藥(5.7 ±3.4)無(wú)效，治療4 周，兩個(gè)活性組的MADRS 分比較前改善(48.0 ±17.9)%，比假裝治療組為優(yōu)［2］。

4 抗焦慮障礙

Berkowitz 等(2007)提出，驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和恐怖癥的右前額皮質(zhì)活性低下，杏仁核/邊緣系統(tǒng)活性亢進(jìn)，理論上講，高頻rTMS 右前額皮質(zhì)增加其代謝，對(duì)驚恐障礙、PTSD和恐怖癥有效。相反，廣泛性焦慮癥和強(qiáng)迫癥的右前額皮質(zhì)功能亢進(jìn)，低頻rTMS 右前額皮質(zhì)抑制其代謝，對(duì)廣泛性焦慮癥和強(qiáng)迫癥有效［1］。

4.1 驚恐障礙

4.1.1 驚恐發(fā)作機(jī)制 Le Doux 等(1988)和Davis(1992)用以杏仁核為核心的神經(jīng)環(huán)路解釋“內(nèi)在的害怕反應(yīng)”。具體是輸入的感覺(jué)刺激經(jīng)丘腦前額傳至杏仁核外側(cè)核，由杏仁核外側(cè)核傳至杏仁核中央核，中央核刺激下丘腦外側(cè)部，激活交感神經(jīng)系統(tǒng);刺激室旁核，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸;刺激中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，引起極冷感;刺激藍(lán)斑，提高學(xué)習(xí)能力、血壓和心率;刺激旁臂核，引起呼吸困難;刺激橋體尾部網(wǎng)狀核，提高軀體反射［1］。

驚恐障礙病人的杏仁核把增加二氧化碳和乳酸看作窒息的征兆，引起過(guò)度通氣，過(guò)度通氣引起低碳酸血癥，低碳酸血癥增加外周感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性，抑制中樞的γ-氨基丁酸神經(jīng)元，引起皮質(zhì)脫抑制［1］，增加Na+通道的傳導(dǎo)，增加皮質(zhì)興奮性。

4.1.2 期待性焦慮機(jī)制 驚恐發(fā)作的體驗(yàn)在海馬留下記憶，當(dāng)后來(lái)回到驚恐發(fā)作場(chǎng)景或跑步后心率加快時(shí)，會(huì)聯(lián)想到上次的驚恐發(fā)作，或僅僅是回想起上次的驚恐發(fā)作，就能刺激杏仁核，引發(fā)期待性焦慮，杏仁核的激動(dòng)能抑制前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部/眶部，引起病人恐怖性回避相應(yīng)環(huán)境或活動(dòng)［1］。

4.1.3 低頻rTMS 有效 Mantovani 等(2007)嘗試性研究報(bào)告，6 例驚恐障礙共患抑郁癥的病人用1 赫茲rTMS 右前皮質(zhì)背外側(cè)部，治療2 周，5例驚恐癥狀改善，這種改善持續(xù)6 個(gè)月［1］。

4.1.4 難治性病人無(wú)效 Prasko 等(2007)給15例5-HT 回收抑制劑難治性驚恐障礙病人添加1赫茲rTMS 或假裝治療，使用運(yùn)動(dòng)閾值磁量的110%，治療10 周，兩組療效無(wú)顯著差異［1］。

理論上講，是高頻rTMS 右前額皮質(zhì)治療驚恐障礙，而實(shí)際上，用的是低頻rTMS 右前額皮質(zhì)治療驚恐發(fā)作，理論與實(shí)踐不一致。有可能是低頻rTMS 的磁量較大，泛化抑制了右前額皮質(zhì)后下方的杏仁核，從而改善驚恐發(fā)作。

4.2 PTSD

4.2.1 神經(jīng)成像 Freeman 等(1998)用質(zhì)子核磁光譜調(diào)查表明，PTSD 病人的右半球N-乙酰-L-天門冬氨酸比肌酸酐的比率比左半球低，比對(duì)照組也低［1］;正電子發(fā)射掃描和功能性核磁共振研究提示，PTSD 病人的杏仁核功能亢進(jìn)。

4.2.2 病理生理 前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)(特別是扣帶皮質(zhì)前部)經(jīng)γ-氨基丁酸中間神經(jīng)元抑制杏仁核活性，促進(jìn)害怕消退。當(dāng)前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)或γ-氨基丁酸中間神經(jīng)元功能減退時(shí)，杏仁核谷氨酸神經(jīng)元脫抑制性興奮，引起自律性喚醒，夸大焦慮反應(yīng)，谷氨酸的興奮性中毒導(dǎo)致長(zhǎng)期作用電位，創(chuàng)傷性回憶久久不能消退［1］。

4.2.3 高頻刺激 Cohen 等(2004)最近做了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)、假裝治療對(duì)照研究，給24 例PTSD 病人用1 赫茲、10 赫茲rTMS 右前額皮質(zhì)背外側(cè)部或假裝治療，每天1 次，2 周10 次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10赫茲比1 赫茲rTMS 或假裝治療明顯改善PTSD核心癥狀(反復(fù)體驗(yàn)、回避)［1］。

4.3 社交恐怖癥 新穎性探索與皮質(zhì)靜止期持續(xù)時(shí)間(皮質(zhì)抑制的指標(biāo))呈正相關(guān)，社交恐怖癥病人的新穎性探索比正常對(duì)照者低，提示其皮質(zhì)抑制功能低，興奮性高。理論上講，低頻rTMS 抑制皮質(zhì)興奮，治療社交恐怖癥有效，但實(shí)際缺乏相應(yīng)資料。

4.4 廣泛性焦慮癥 功能性核磁共振對(duì)廣泛性焦慮癥的研究指出，對(duì)不確定性有重度焦慮反應(yīng)的病人激活額葉或邊緣區(qū)，而僅有輕度焦慮反應(yīng)的病人失活額葉和邊緣區(qū)。一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽初步研究給10 例廣泛性焦慮癥病人用低頻rTMS 前額皮質(zhì)，使用運(yùn)動(dòng)閾值磁量的90%，顯著改善焦慮癥狀［1］。

4.5 抗強(qiáng)迫

4.5.1 δ 暴發(fā)性經(jīng)顱磁刺激 最近，Huang 等開(kāi)發(fā)了一種50 赫茲低強(qiáng)度的δ 暴發(fā)性經(jīng)顱磁刺激。當(dāng)持續(xù)性δ 暴發(fā)性刺激時(shí)，抑制運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮;當(dāng)間歇性δ 暴發(fā)性刺激時(shí)，提高運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮。

4.5.2 治療機(jī)制 強(qiáng)迫癥的右前額皮質(zhì)功能亢進(jìn)，持續(xù)性δ 暴發(fā)性刺激抑制右前額皮質(zhì)，改善強(qiáng)迫;抑郁癥的左前額皮質(zhì)功能低下，間歇性δ 暴發(fā)性刺激激動(dòng)左前額皮質(zhì)，改善抑郁［10］。

4.5.3 病例報(bào)告 Wu 等報(bào)告1 例難治性強(qiáng)迫癥共患重性抑郁癥的病人，用δ 暴發(fā)性刺激強(qiáng)化治療有戲劇性改善。

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