精神分裂癥的治療選擇

喻東山

活動(dòng)性精神病是一種威脅生命的狀態(tài)，其行為常不可測(cè)，最危險(xiǎn)的是自殺、殺人、自傷和傷人，終致社交隔離和恥辱感?？咕癫∷幨亲羁?、最有效和最經(jīng)濟(jì)的治療方法，比住院或收容護(hù)理價(jià)廉，能快速改善癥狀，緩解病情。為恢復(fù)奠定基礎(chǔ)，所謂緩解，是指核心體征和癥狀輕到不足以影響其行為，不再符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］;所謂恢復(fù)，是指癥狀緩解到可維持正常的心理社會(huì)功能，可以參加競(jìng)爭(zhēng)性工作［1］。

1 功效考慮

1.1 哪種更好 Cochrane 組對(duì)療效的再分析發(fā)現(xiàn)，比起典型抗精神病藥，氯氮平有明顯優(yōu)勢(shì)，奧氮平和利培酮有中度優(yōu)勢(shì)，而奎硫平、齊拉西酮和阿立哌唑則未證明有一致優(yōu)勢(shì)［2］。

1.2 哪種最好 精神分裂癥病人在服第一種不典型抗精神病藥治療1.5 年期間，因任何原因而斷藥后，換成氯氮平組(平均332.1mg/d)99 例的半年斷藥率(56%)比換成奧氮平(71%)、奎硫平(93%)和利培酮(86%)組為低，陽(yáng)性和陰性癥狀量表總分下降幅度(18.4 分)比奧氮平(7.7 分)、奎硫平(1.3 分)和利培酮(0.3 分)為大［2］。故氯氮平比其他抗精神病藥更有效［3］。

1.3 首選藥物 在美國(guó)，不典型抗精神病藥是治療急性精神分裂癥的一線藥物，如果既往服典型抗精神病藥有效，或病人寧愿服典型抗精神病藥，才首選典型抗精神病藥;在中國(guó)，如果病人經(jīng)濟(jì)困難，又以陽(yáng)性癥狀為主，可首選典型抗精神病藥，如果病人經(jīng)濟(jì)寬裕，也可首選不典型抗精神病藥，如以陰性、認(rèn)知、心境癥狀為主，首選不典型抗精神病藥或舒必利。

1.4 長(zhǎng)效藥物 如果病人反復(fù)不堅(jiān)持藥物治療，可選長(zhǎng)效注射抗精神病藥制劑。但長(zhǎng)效注射制劑數(shù)月才達(dá)穩(wěn)態(tài)，清除慢，不易調(diào)節(jié)劑量，故一般不用于急性精神病發(fā)作。

2 癥狀考慮

2.1 陽(yáng)性癥狀 陽(yáng)性癥狀用典型和不典型抗精神病藥的有效;我們的臨床經(jīng)驗(yàn)是，不典型抗精神病藥治療陽(yáng)性癥狀的療效依次為氯氮平＞奧氮平＞利培酮＞齊拉西酮＞奎硫平≈阿立哌唑。

2.2 陰性癥狀 繼發(fā)性陰性癥狀:陰性癥狀定義為幾種正常能力減退或缺乏，例如，思維無(wú)邏輯性(思維暢通性缺乏)、快感缺失(體驗(yàn)愉快能力缺乏)、情感遲鈍(情感正常表達(dá)缺乏)［3］。陽(yáng)性癥狀引起的陰性癥狀用抗精神病藥治療;抑郁引起的陰性癥狀用抗抑郁藥治療;焦慮引起的陰性癥狀用抗焦慮藥治療;錐體外系反應(yīng)引起的陰性癥狀可減少抗精神病藥劑量，或換成低效價(jià)不典型抗精神病藥，或加用抗巴金森氏癥藥治療;過(guò)度鎮(zhèn)靜引起的陰性癥狀可減少或撤除相關(guān)鎮(zhèn)靜藥物［3］。經(jīng)過(guò)上述治療后，如仍有陰性癥狀，則假設(shè)為原發(fā)性陰性癥狀。

原發(fā)性陰性癥狀:精神分裂癥反復(fù)發(fā)作能增加原發(fā)性陰性癥狀危險(xiǎn)性，目前尚無(wú)有效治療手段。早年短期試驗(yàn)報(bào)告，氯氮平治療陰性癥狀有效，但后來(lái)長(zhǎng)期研究對(duì)這種觀點(diǎn)持懷疑態(tài)度，盡管氯氮平能改善社交和職業(yè)功能。其他不典型抗精神病藥也對(duì)陰性癥狀有效，可能只是改善繼發(fā)性陰性癥狀。

不典型比典型抗精神病藥:多數(shù)研究只是測(cè)定陰性癥狀，不分是原發(fā)還是繼發(fā)。最近一項(xiàng)再分析表明，不典型抗精神藥對(duì)陽(yáng)性、陰性和一般精神病理癥狀的療效比典型抗精神病藥好。一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，利培酮和奧氮平對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效比典型抗精神病藥稍好，對(duì)陰性和一般精神病理癥狀則有中度優(yōu)越性［3］。

不典型抗精神病藥類相比:早期專家組指出，以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥病人首選利培酮、阿立哌唑和齊拉西酮，次選奧氮平、奎硫平或氯氮平［2］。我們的臨床經(jīng)驗(yàn)是，非鎮(zhèn)靜性藥物治療陰性癥狀的療效依次為阿立哌唑＞齊拉西酮＞利培酮，鎮(zhèn)靜性藥物因鎮(zhèn)靜本身就可引起繼發(fā)性陰性癥狀，故不能抱太大希望，其中氯氮平受到推崇，奧氮平和奎硫平尚不清楚哪種更好。

2.3 陽(yáng)性和陰性癥狀共現(xiàn) 早期專家組指出，如果陽(yáng)性和陰性癥狀都突出，首選利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮和奧氮平，次選奎硫平或氯氮平［2］。

2.4 認(rèn)知障礙 認(rèn)知障礙需非鎮(zhèn)靜性不典型抗精神病藥治療，我們的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，其療效依次為阿立哌唑＞齊拉西酮＞利培酮，鎮(zhèn)靜性藥物氯氮平和奧氮平有加重認(rèn)知障礙的報(bào)告，奎硫平較輕。不典型抗精神病藥即使對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知障礙有效，效果通常不完全。

2.5 伴發(fā)癥狀 抑郁癥狀選不典型抗精神病藥(如氯氮平、利培酮或奧氮平);激越癥狀選口服鎮(zhèn)靜性抗精神病藥(如氯丙嗪、氯氮平或奧氮平)，如不愿口服，非胃腸道使用氟哌啶醇、齊拉西酮和奧氮平;持續(xù)敵意、攻擊行為或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙癥狀首選氯氮平;自殺行為首選氯氮平，次選利培酮、奧氮平和齊拉西酮［2］。

3 不良反應(yīng)考慮

典型抗精神病藥，特別是高效價(jià)典型抗精神病藥，其錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和高催乳素血癥不良反應(yīng)較重，而體重增加、高血脂和高血糖不良反應(yīng)較輕;不典型抗精神病藥的錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和高催乳素血癥不良反應(yīng)較輕(利培酮例外)，而體重增加、高血脂和高血糖不良反應(yīng)較重(齊拉西酮和阿立哌唑例外)。故準(zhǔn)確地講，典型與不典型抗精神病藥的不良反應(yīng)是各有側(cè)重，不能籠統(tǒng)地說(shuō)誰(shuí)重誰(shuí)輕，特定個(gè)體對(duì)哪種不良反應(yīng)易感，就應(yīng)避免哪種藥物。

3.1 對(duì)錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和催乳素升高敏感 應(yīng)避免高效價(jià)典型抗精神病藥和利培酮，可選用氯氮平、奎硫平、奧氮平、齊拉西酮或阿立哌唑。

3.2 對(duì)體重增加、高血糖或高血脂敏感 應(yīng)高度避免氯氮平和奧氮平，中度避免奎硫平和利培酮，可以選用齊拉西酮和阿立哌唑。

3.3 對(duì)直立性低血壓敏感 應(yīng)高度避免氯丙嗪和氯氮平，中度避免奎硫平，慎用利培酮，可以選用奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑、奮乃靜和氟哌啶醇。

3.4 對(duì)QTc 間期延長(zhǎng)敏感 應(yīng)高度避免甲硫噠嗪和齊拉西酮，中度避免奎硫平和利培酮，可以選用奧氮平和氟哌啶醇。

4 足量考慮

4.1 理想劑量 對(duì)多數(shù)病人來(lái)說(shuō)，典型抗精神病藥的理想劑量是在“錐體外系反應(yīng)閾值”的界面上，此時(shí)療效好，錐體外系反應(yīng)輕，超過(guò)該劑量則療效不增加，錐體外系反應(yīng)加重;不典型抗精神病藥(除利培酮外)的治療量一般達(dá)不到“錐體外系反應(yīng)閾值”。2007 年美國(guó)醫(yī)生桌旁參考的抗精神病藥治療量為奮乃靜12～24mg/d，奧氮平10～15mg/d，利培酮4～8mg/d，奎硫平300～500mg/d，齊拉西酮40～160mg/d，阿立哌唑10～15mg/d。通常，住院病人比初級(jí)門診病人用量高，慢性病人比首發(fā)病人用量高［2］。

4.2 兒童和老人的用藥特征 兒童肝臟比成人相對(duì)大，代謝能力相對(duì)強(qiáng)，要取得同樣療效，服用的公斤體重劑量比成人高。反之，老人的脂肪含量增加，分布體積大，半衰期長(zhǎng)，用藥量比成人低。老人傾向用高效價(jià)藥物，如氟哌啶醇起始量0.25mg(2mg 的1/8 片)，2 次/d，漸增至2mg/d 以內(nèi);奮乃靜起始量2mg/d，漸增至12mg/d 以內(nèi);利培酮起始量0.25mg(1mg 的1/4 片)，2 次/d，漸增至1mg，2 次/d。

如不能耐受錐體外系反應(yīng)，可用奧氮平起始量5mg/d，2 周內(nèi)漸增至10mg/d;或奎硫平起始量12.5mg(100mg 的1/8 片)，2 次/d，漸增至100～200mg/d。如上述藥物無(wú)效，可改用氯氮平6.25mg(25mg 的1/4 片)/d，每周增量一次，直至150mg/d 以內(nèi)，即使氯氮平劑量低，老人是否能耐受尚有爭(zhēng)議，故宜慎用。

4.3 女性的用藥特征 從藥效學(xué)上看，女性服典型抗精神病藥比男性起效快，改善明顯，急性錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙多，催乳素水平高，催乳素抑制雌激素和雄激素，雌激素不足導(dǎo)致陰道干澀，雄激素不足導(dǎo)致性欲減退，故女性藥源性性功能障礙率比男性高。因?yàn)榕源萍に厮奖饶行愿?，雌激素阻斷多巴胺D2受體，從而強(qiáng)化抗精神病藥的療效和不良反應(yīng)。從藥動(dòng)學(xué)上看，男、女服同樣劑量時(shí)，女性血藥濃度比男性高［3］，即使考慮到體重因素，女性的服藥量還是比男性低。

4.4 慢代謝者 利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇和奮乃靜經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)2D6 代謝，7%的高加索人是CYP 2D6 慢代謝者，29%的北非或中東人是超快代謝者，如果是CYP 2D6 慢代謝者，服這些藥物耐受性差，斷藥率高［2］。

4.5 超劑量 在臨床實(shí)踐中，奧氮平、奎硫平和齊拉西酮治療量有時(shí)超過(guò)推薦劑量。在進(jìn)一步增量前，先觀察2～4 周，如果此間逐漸起效，則不宜增量。因?yàn)槠鹦?，快速增量誤認(rèn)為是提高療效。當(dāng)超過(guò)推薦劑量時(shí)，應(yīng)用文件證明其理由和正當(dāng)性［3］。即使如此，一旦出現(xiàn)意外，這些文件依然不能有力地保護(hù)醫(yī)生，故醫(yī)生通常明知可為而不為。

5 足程考慮

5.1 足程重要性 抗精神病藥治療足量足程，要強(qiáng)調(diào)足程，而不是高劑量。McEvoy 等給25 例精神分裂癥病人服氟哌啶醇閾劑量(平均3.7mg/d)24 天后，50%的病人有效，然后將有效者和無(wú)效者隨機(jī)分配繼續(xù)服閾劑量或改為高劑量(閾劑量的2～10 倍)，持續(xù)治療2 周，閾劑量組又有15%的有效，與高劑量組無(wú)顯著差異，但高劑量組錐體外系反應(yīng)更多，提示在延長(zhǎng)治療期，高劑量療效不比閾劑量更好，但不良反應(yīng)卻更多。

5.2 何謂足程 抗精神病藥持續(xù)治療4～6 周，無(wú)效(標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定量表改善不足20%稱為無(wú)效)才考慮換藥;如果部分有效，則持續(xù)治療4～10 周，仍無(wú)進(jìn)一步改善，下一步是增量還是換藥，尚無(wú)一致意見(jiàn)，57%～93%的專家推薦增量，7%～43%的專家推薦換藥［2］。

6 無(wú)效處理之一

6.1 估價(jià)診斷 對(duì)部分有效的病人，應(yīng)重新估價(jià)診斷。正確評(píng)價(jià)易激惹，易激惹是否為躁狂;認(rèn)真鑒別是陰性還是抑郁癥狀，此時(shí)監(jiān)護(hù)人提供病史特別重要［3］;評(píng)價(jià)是否共患物質(zhì)使用和濫用［3］。

6.2 無(wú)效原因 如果足量足程無(wú)效，應(yīng)考慮是否是服藥不依從、快代謝或吸收差。如果服藥不依從，選擇病人最可接受的藥物治療［2］，幫助病人了解服藥的好處，仍不依從，可用液體制劑(如利培酮)暗服、肌注短效藥物(如齊拉西酮或氟哌啶醇)或換成長(zhǎng)效注射制劑［2］;如考慮快代謝或吸收差，有條件應(yīng)測(cè)定血藥濃度，看其是否在治療范圍，無(wú)條件的可換成長(zhǎng)效注射制劑治療。

6.3 換藥 一種抗精神病藥持續(xù)治療4～6 周無(wú)效，或不能耐受其不良反應(yīng)，在排除共病障礙、應(yīng)激因素、不依從、快代謝或吸收差后，考慮換藥。專家組推薦，利培酮4mg 相當(dāng)于奮乃靜24mg，奧氮平15mg，奎硫平450mg，齊拉西酮120mg，阿立哌唑15mg，在劑量?jī)稉Q時(shí)可作參考，以逐步換藥法為安全［3］。一般認(rèn)為，由典型換成不典型抗精神病藥可能有效，其中氯氮平最有效。

6.4 換成氯氮平 多次發(fā)作病人經(jīng)抗精神病藥充分治療，至少有20%的陽(yáng)性癥狀無(wú)效，30%的部分有效。如果2 種不同種類的抗精神病藥充分試驗(yàn)無(wú)效，可選用氯氮平，氯氮平充分治療持續(xù)時(shí)間為4～6 個(gè)月［3］。

7 無(wú)效處理之二

7.1 強(qiáng)化治療 如果氯氮平試驗(yàn)無(wú)效，則對(duì)特定癥狀可用特定強(qiáng)化治療。如焦慮、激越、失眠和緊張癥可用苯二氮類藥物強(qiáng)化;心境不穩(wěn)、敵意、反復(fù)發(fā)作性攻擊和分裂情感性精神病可用心境穩(wěn)定劑(如碳酸鋰、卡馬西平或丙戊酸鈉)強(qiáng)化;精神病后抑郁可用抗抑郁藥強(qiáng)化，但擬兒茶酚胺類抗抑郁藥可加重幻覺(jué)、概念瓦解、緊張癥、嚴(yán)重興奮或精神病性攻擊，宜慎用;強(qiáng)迫癥狀可用5-羥色胺回收抑制劑強(qiáng)化，其中氟伏沙明升高奧氮平血濃度，既抗強(qiáng)迫，又可減少奧氮平用量，從而減輕服奧氮平所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)壓力，氟伏沙明還升高氯氮平血濃度，宜慎用;藥物治療無(wú)效的極端障礙可用電抽搐強(qiáng)化治療，最近一項(xiàng)Cochrane 回顧了23個(gè)試驗(yàn)，以有限證據(jù)支持:單用藥物治療部分有效者，電抽搐治療可作為輔助治療［3］。

7.2 聯(lián)合治療 聯(lián)合治療是指兩種抗精神病藥合用，研究自然門診病人1 年，57%的病人服多種藥物2 個(gè)月以上，43%的病人服多種藥物半年以上，盡管醫(yī)生經(jīng)常用多種藥物治療，但對(duì)其功效、安全性缺乏隨機(jī)對(duì)照研究［2］。喻東山認(rèn)為，聯(lián)合治療時(shí)傾向高效價(jià)聯(lián)合低效價(jià)藥物治療(奧氮平作為低效價(jià)藥物使用)，使神經(jīng)毒性與軀體毒性不重合。如果兩種高效價(jià)藥物聯(lián)用，則疊加神經(jīng)毒性;如果兩種低效價(jià)藥物聯(lián)合，則疊加軀體疊性，均不宜。

8 心理社會(huì)干預(yù)

8.1 支持治療 精神科醫(yī)師應(yīng)與病人和家屬形成治療聯(lián)盟，解決日常問(wèn)題，醫(yī)生語(yǔ)速快，對(duì)治療自信，采取同情方法，必要時(shí)講訴自身體驗(yàn)幫助病人認(rèn)識(shí)問(wèn)題，鼓勵(lì)病人和家屬正確用藥和心理社會(huì)治療，可降低復(fù)燃率，改善社會(huì)功能。

8.2 主觀能動(dòng)性 在治療過(guò)程中，病人能接受患病現(xiàn)實(shí)，主動(dòng)與醫(yī)生合作，認(rèn)識(shí)到治療過(guò)程中挫折在所難免，建立支持網(wǎng)絡(luò)，消除歧視和恥辱感，渴望恢復(fù)，則對(duì)病情恢復(fù)有利。

8.3 依從治療 精神分裂癥病人長(zhǎng)期治療，75%的曾經(jīng)服藥不依從，而服藥不依從能增加急診率和住院率。不依從因素包括男性、無(wú)自知力、共患物質(zhì)濫用、治療聯(lián)盟差、治療消極、缺乏家人支持。醫(yī)生根據(jù)病人的偏好和迫切感，適時(shí)干預(yù)，根據(jù)臨床恢復(fù)水平和認(rèn)知缺損，逐步介紹下列方法:(1)依從性治療:即心理教育聯(lián)合認(rèn)知治療;(2)動(dòng)機(jī)會(huì)談:幫助病人認(rèn)識(shí)到，要達(dá)到個(gè)人目標(biāo)，需要治療依從;(3)行為強(qiáng)化程度:使用電子藥盒，或某種電子提醒器(如手機(jī)設(shè)鬧鈴)，或家屬看著病人服藥，如果病人住校，家屬每天發(fā)短信，提醒病人服藥，每周檢查藥盒，是否少了相應(yīng)的藥量［2］;(4)治療物質(zhì)濫用;(5)社區(qū)支持:包括工療站和工療車間［2］。

9 預(yù)后考慮

9.1 一般情況 男性、病前功能差、家屬高情感表達(dá)，病后長(zhǎng)期未治療、注意損害者預(yù)后差。精神病未治療時(shí)間越長(zhǎng)，緩解越慢，緩解越不全。相反，快速干預(yù)能縮短精神病未治療時(shí)間，防止神經(jīng)發(fā)育畸變。

9.2 發(fā)作次數(shù) 精神分裂癥首發(fā)病人比復(fù)發(fā)病人的療效好，常用低劑量即有效，且不良反應(yīng)較大，治療3～4 月就有70%以上的癥狀緩解，1 年末有83%的完全緩解，其中半數(shù)以上病人完全或部分恢復(fù)學(xué)習(xí)和工作。

9.3 臨床表現(xiàn) 幻覺(jué)和妄想較重者預(yù)后差，原發(fā)性陰性癥狀預(yù)后差［4］。急性期有情感癥狀者預(yù)后好，首發(fā)年輕精神分裂癥病人門診治療一年后，操作性記憶、警覺(jué)和早期知覺(jué)加工正常者，預(yù)示能恢復(fù)工作;非原話性語(yǔ)言復(fù)述和警醒正常者，預(yù)示能學(xué)會(huì)社交技術(shù)，解決社交問(wèn)題。

9.4 藥物治療 抗精神病藥治療數(shù)天就有癥狀改善，且無(wú)肌張力障礙，預(yù)示幾周～幾月后療效好;錐體外系反應(yīng)重者預(yù)后差，抗精神病藥足量足程治療后，陽(yáng)性、陰性和認(rèn)知癥狀持續(xù)存在者預(yù)后差［5］。

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