尼古丁長(zhǎng)效作用及其受體快速脫敏的綜述

史文杰 何璐璐 姜道明 楊寶慧 秦文會(huì)

（長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院 湖南 長(zhǎng)沙 410219）

前言

吸煙已經(jīng)成為繼癌癥后又一殺手，嚴(yán)重威脅著人們的健康。多年以來，我國科學(xué)家和藥物學(xué)家對(duì)于控制煙癮的研究作出了巨大的貢獻(xiàn)，研究也取得了一定的成效。研究人員在研究過程中一直被這個(gè)問題困擾著：為什么尼古丁產(chǎn)生的愉快反應(yīng)能持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，而煙堿型乙酰膽堿受體的脫敏卻非常迅速？本文通過分析、總結(jié)現(xiàn)今最前沿的研究進(jìn)展（從尼古丁作用成癮機(jī)理到乙酰膽堿的釋放及其受體的脫敏）在此基礎(chǔ)上作出一定推論，包括“尼古丁雙路作用假說”、“鈣離子循環(huán)調(diào)控機(jī)制”、以及“門衛(wèi)藥物”的提出等。希望能夠更深入的探討到科學(xué)的精髓。

1 尼古丁成癮機(jī)理

煙草中的尼古丁為什么易使人成癮？

（1）傳統(tǒng)觀點(diǎn)：在師建國《成癮，21世紀(jì)的流行病》一書中提出了內(nèi)穩(wěn)態(tài)理論和受體理論。內(nèi)穩(wěn)態(tài)理論認(rèn)為，長(zhǎng)期適應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)尼古丁的需求增加，并產(chǎn)生內(nèi)生性適應(yīng)反應(yīng)以保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡［1］。受體理論認(rèn)為，長(zhǎng)期給予尼古丁就會(huì)導(dǎo)致尼古丁受體減少。受體減少就會(huì)使得作用的多巴胺能神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺減少，以致多巴胺的量不能滿足腦內(nèi)正常需求，于是需要更多的尼古丁才能達(dá)到原來的效果。

（2）現(xiàn)在普遍的觀點(diǎn)：根據(jù)NIDA新近的研究顯示尼古丁除了可以直接刺激腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)外，還通過改變兩類神經(jīng)元輸入信號(hào)之間的平衡間接地刺激該系統(tǒng)，來調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)活動(dòng)［2］。這種附加的刺激使吸煙帶來的愉快持久并增強(qiáng)。尼古丁作用于腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)核心神經(jīng)元上，在這些神經(jīng)元上有益的行為（如口渴時(shí)飲水）將獲得獎(jiǎng)賞并加以強(qiáng)化。這些獎(jiǎng)賞系統(tǒng)神經(jīng)元稱作多巴胺能神經(jīng)元，位于腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），可在腦伏隔核（NAc）附近釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（DA）。尼古丁作用于這些神經(jīng)元時(shí)可使其活動(dòng)增加，導(dǎo)致多巴胺在NAc周圍增多，從而使人感到愉悅并為之形成癖好。這種愉快感和癖好的形成驅(qū)動(dòng)成癮過程，這是共知的尼古丁成癮機(jī)理。此外尼古丁被人體吸收后還會(huì)激活膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿也可刺激多巴胺能神經(jīng)元，使其釋放多巴胺［3］。多巴胺是一種兒茶酚胺類物質(zhì)，能夠引起愉快感和幸福感。而根據(jù)Wise和Bozarth為代表提出的“神經(jīng)刺激”學(xué)說則可以認(rèn)為追求愉快感和幸福感的獎(jiǎng)賞效應(yīng)也可能成為成癮的主要因素。

2 乙酰膽堿受體的快速脫敏

脫敏即對(duì)冗長(zhǎng)反復(fù)的刺激反應(yīng)逐漸下降。2000年鄭煜芳等通過單通道水平檢測(cè)研究發(fā)現(xiàn)脫敏實(shí)際上是從關(guān)閉狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_啟的通道數(shù)量比例下降［4］。N型乙酰膽堿受體通道的脫敏表現(xiàn)為通道開放概率的衰減，而通道開放時(shí)間和開放電流的變化不大，提示脫敏是全或無的。當(dāng)［Ca2＋］＝12.0mmol／L時(shí)，脫敏50%約用時(shí)11.5分鐘；［Ca2＋］＝0mmol／L時(shí)，脫敏50%約用時(shí)1.8分鐘.證明在鈣離子濃度較低的情況下，N型乙酰膽堿受體通道的脫敏較快，而鈣離子濃度較高時(shí)，通道脫敏較慢，提示鈣離子對(duì)通道從脫敏態(tài)到靜息態(tài)的恢復(fù)有促進(jìn)作用。我們可以認(rèn)為在尼古丁作用乙酰膽堿受體后，鈣離子通道被磷酸化后激活，鈣離子“習(xí)慣性”內(nèi)流。由于鈣離子通道的激活和失活的速度比較慢，這樣鈣離子的快速內(nèi)流，這就導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞外鈣離子濃度暫時(shí)性處于較低水平，進(jìn)而導(dǎo)致脫敏速度的加快。此外當(dāng)受體被cAMP蛋白激酶、蛋白激酶C或酪氨酸激酶磷酸化時(shí)，受體的脫敏也會(huì)增加。

3 鈣離子循環(huán)調(diào)控機(jī)制

鈣離子循環(huán)調(diào)控機(jī)制我們知道多巴胺的D2受體具有抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC），降低環(huán)磷腺苷（cAMP）、激活受體門控性K＋電流發(fā)生超極化的作用。而AC可使胞內(nèi)cAMP生產(chǎn)增多，繼而激活蛋白激酶A（PKA），PKA能磷酸化位于神經(jīng)外膜的電壓依賴性鈣通道，電壓依賴性鈣通道磷酸化被激活后，能引起鈣離子濃度的升高。因此我們可以假想：當(dāng)尼古丁作用于多巴胺能神經(jīng)元時(shí)，引起神經(jīng)末梢興奮，接頭前膜發(fā)生去極化，電壓門控性鈣離子通道開放，鈣調(diào)蛋白分子（CaM）的羧基端小葉（C－lobe）感應(yīng)到局域的鈣離子振蕩，通過利用一種“慢CaM”機(jī)制選擇產(chǎn)生自身鈣離子信號(hào)，使得鈣離子內(nèi)流。突出囊泡與接頭前膜融合并釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，多巴胺作用于多巴胺受體D2，D2受體通過Gi（抑制性G蛋白）作用抑制AC，使得細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP減少，同時(shí)也激活了受體門控性K＋電流發(fā)生超極化，抑制了電壓門控性鈣離子電流。電壓門控性鈣離子電流的減少，使得神經(jīng)末梢興奮性降低，接頭前膜去極化程度減小，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)末梢釋放的多巴胺減少。那么與多巴胺結(jié)合的D2受體數(shù)目就會(huì)減少，這樣Gi作用受到抑制，AC和cAMP水平適當(dāng)增加，受體門控性K＋電流受到適當(dāng)抑制（超極化減弱），電壓門控性鈣離子電流則適當(dāng)上升。如此又回到鈣離子水平上升的情況（但是鈣離子濃度略低于開始上升的水平）。如此循環(huán)下去，直到鈣離子回到正常水平后恢復(fù)靜息電位。

4 新型戒煙藥物的前景展望

藥物戒煙始終是各種戒煙最有效地方式。目前常見的藥物戒煙法就是尼古丁戒煙法。這類藥物主要包括有尼古丁透皮貼劑、尼古丁膏、尼古丁糖、尼古丁鼻噴霧劑以及安非他酮緩釋劑等［5］。然而我們可以從阻斷吸煙時(shí)快感來源的角度出發(fā)。準(zhǔn)確的說也就是在尼古丁作用于膽堿能受體和多巴胺能受體前，我們可以利用一種“門衛(wèi)藥物（競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑）”來競(jìng)爭(zhēng)尼古丁在膽堿能和多巴胺能的受體。具體闡述為：當(dāng)患者服用“門衛(wèi)藥物”后，藥物通過血腦屏障，駐留在膽堿能和多巴胺能神經(jīng)元上，充當(dāng)“門衛(wèi)”角色。當(dāng)尼古丁分子進(jìn)入血腦屏障后，感受到尼古丁濃度變化的“門衛(wèi)藥物”被激活通過某種機(jī)制瞬時(shí)降低鈣離子濃度［6］。在尼古丁到達(dá)之前使受體脫敏完全并在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)使受體保持完全脫敏狀態(tài)。這樣尼古丁即使進(jìn)入機(jī)體也不能發(fā)揮作用了。而我們只要測(cè)出門衛(wèi)藥物的半衰期，定期給患者用藥就可以讓他們擺脫煙癮的困擾

5 總結(jié)

縱觀全文，本文從尼古丁成癮機(jī)理、“鈣離子循環(huán)調(diào)控”假說、乙酰膽堿受體的快速脫敏以及“門衛(wèi)藥物”的提出這五個(gè)方面介紹了尼古丁是如何使人成癮的，并通過“鈣離子循環(huán)調(diào)控”假說和“尼古丁雙路作用”假說解釋了為什么尼古丁能引起的較長(zhǎng)時(shí)間的愉快反應(yīng)而煙堿型乙酰膽堿受體的脫敏確是非?？焖俚摹Ｎ恼伦詈笸ㄟ^對(duì)現(xiàn)今臨床戒煙藥物作用機(jī)理的總結(jié)和介紹，提出了“門衛(wèi)藥物”這一概念。雖然文章對(duì)于尼古丁及其受體的作用機(jī)理做了大概的敘述，也作出了一定假想，但是由于其中部分參與物質(zhì)的功能十分復(fù)雜，因此我們也只是提及了皮毛而已。對(duì)于更深入的了解，還有待進(jìn)一步的科學(xué)研究。

［1］師建國 .成癮21世紀(jì)的流行病［M］.科學(xué)出版社，2004.1

［2］曹家琪，連智，劉志民“尼古丁對(duì)腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的多重作用使人成癮”［J］.中國藥物依賴性雜志.2004年第02期108頁

［3］庫寶善.神經(jīng)精神藥理學(xué)［M］.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004

［4］鄭煜芳、江波、呂義晟等鈣離子對(duì)乙酰膽堿受體通道脫敏的影響.生物物理學(xué)報(bào).2000年01期59－65頁

［5］朱大年.生理學(xué).第七版.人民衛(wèi)生出版社［M］.2011

［6］Joachim Krebs.生死攸關(guān)的鈣離子［M］.科學(xué)出版社，2008