緊密連接蛋白和SP－D與COPD發(fā)病機制的關系研究進展

張旺生 黃河清

(1.福建中醫(yī)藥大學 350108;2.福建省第二人民醫(yī)院 350003)

1.COPD發(fā)病機制研究現(xiàn)狀:慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺(COPD)，是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，系世界范圍的多發(fā)病、常見病。根據(jù)流行病學調(diào)查結(jié)果，我國現(xiàn)有COPD病人約3280萬，每年致死人數(shù)超過100萬［1］。COPD的具體發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥是主要發(fā)病機制，除炎癥外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化與抗氧化失衡以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(如膽堿能神經(jīng)受體分布異常)等也在COPD發(fā)病中起重要作用［2－3］。目前研究發(fā)現(xiàn)COPD所引起肺泡壁破壞，肺泡擴張，可能與肺泡上皮結(jié)構(gòu)中緊密連接的破壞與肺表面活性蛋白(SP)－D變化有關系。

2.緊密連接蛋白與COPD的關系

(1)緊密連接的作用及意義肺泡上皮結(jié)構(gòu)上最顯著的特點之一是細胞間的連接非常緊密，稱為緊密連接(tight junction，TJ)，緊密連接是細胞連接中的重要組成部分，也是離子和分子通過細胞旁路的屏障的構(gòu)成部分，調(diào)節(jié)細胞漿膜頂端和基底間蛋白質(zhì)劑脂質(zhì)的運動，而進一步維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，保持上皮細胞的極性。緊密連接作為細胞間連接的重要方式，維持了機體組織細胞完整性。緊密連接蛋白形成一個運輸和信號的平臺調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、分化和去分化［4］。

(2)緊密連接中的重要蛋白 occludin是緊密連接結(jié)構(gòu)中第一個發(fā)現(xiàn)的，也是目前了解最為清楚的跨膜蛋白，是緊密連接的主要功能調(diào)節(jié)蛋白［5］，也是緊密連接結(jié)構(gòu)中最敏感和最可靠的標志。ZO－1是閉小環(huán)蛋白家族中的一種;occludin形成了連接緊密在細胞與細胞間的結(jié)合點，ZO－1與occludin胞質(zhì)結(jié)合，同時作為橋梁將occludin錨定于細胞骨架，對保持緊密連接的完整性起到關鍵作用［6］。Occludin與ZO－1這兩個蛋白是構(gòu)成緊密連接屏障功能的重要蛋白，此連存在于接肺泡上皮細胞間，是肺泡上皮屏障的重要組成成分，進而維持了肺泡上皮結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。Lee等［7］發(fā)現(xiàn)Occludin和ZO－1的在血管內(nèi)皮細胞中的表達和分布與其通透性密切相關。句紅萍等［8］通過COPD動物模型說明了肺泡上皮屏障的改變可能與肺泡上皮細胞緊密連接蛋白的一系列變化有關。

(3)緊密連接的信號傳導途徑緊密連接蛋白的表達與體內(nèi)許多信號傳導機制有關系，緊密蛋白調(diào)節(jié)所涉及的信號傳導分子主要有Rho GTP酶，Ca2+，NO，磷脂酶C，肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)和蛋白激酶C(PKC)等。蛋白激酶C(PKC)是近年來發(fā)現(xiàn)的蛋白激酶的多基因超家族，是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導重要途徑之一，在調(diào)節(jié)緊密連接的信號分子中，PKC是調(diào)節(jié)緊密連接動態(tài)變化、影響細胞旁通透性的重要分子［9］;通過實驗研究發(fā)現(xiàn)通過PKC磷酸化腸上皮細胞ZO－1后能夠降低ZO－1與occludin、ZO－1與claudin－1之間的相互作用，而增加上皮細胞通透性［10］。王佐周等［11］發(fā)現(xiàn)通過PKC途徑可調(diào)節(jié)緊密連接相關蛋白occludin和ZO－1之間的相互作用。

3.表面活性蛋白D(SP－D)與COPD的關系:COPD的特點是由肺泡的破壞和有害刺激的異常炎癥反應，SP－D是免疫調(diào)節(jié)和必要的宿主防御，SP－D主要是由肺呼吸道上皮細胞合成，SP－D對維持肺泡正常結(jié)構(gòu)及肺部正常免疫功能具有重要意義。國外研究顯示，COPD患者血清SP－D濃度顯著增高，但肺組織中SP－D表達水平與COPD發(fā)病之間的關系目前國內(nèi)外的研究仍存在爭議，Hirama等［12］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，吸煙能提高肺組織中SP－D表達水平，但羅曼等［13］采用單純煙熏法，建立COPD大鼠模型，檢測顯示COPD組大鼠肺組織中SP－D表達減少。張金梅等［14］通過動物實驗研究分別檢測了對照組、內(nèi)毒素組及COPD組大鼠血清及肺組織中SP－D水平之間的相關性，證實血清與肺組織中的SP－D水平均升高，且呈顯著正相關。因此研究COPD肺組織上皮結(jié)構(gòu)的變化與SP－D的表達水平，意義重大。

4.展望:目前國內(nèi)外不少學者進行緊密連接蛋白及SP－D的相關動物實驗與臨床研究，取得了一定成果，其中對中醫(yī)藥干預緊密連接蛋白也有不少的研究，但中醫(yī)藥干預關于肺部疾病如COPD的研究則較少，同樣在中醫(yī)藥干預肺表面活性蛋白SP－D的研究也相對較少，所以可進行中醫(yī)藥干預COPD的緊密連接蛋白和SP－D的表達研究，為臨床治療與研究提供新的方向。

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10 Goldblum SE，Rai U，Tripathi A，et al.The active Zot domain(aa288－293)increases ZO－1 and myosin 1C serine/threonine phosphorylation，alters interaction between ZO －1 and its binding partners，and induces tight junction disassembly througThe active Zot domain(aa 288－293)increases ZO －1 and myosin 1C serine/threonine phosphorylation，alters interaction between ZO －1 and its binding partners，and induces tight junction disassembly through proteinase activated receptor 2 activation［J］.FASEB J.2011;25(1):144 －158.

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