抗生素耐藥性與應用問題分析

孔 群

（山東省微山縣再生障礙性貧血研究所 山東 濟寧 277600）

抗生素耐藥性的出現(xiàn)已成為治療感染性疾病的最大障礙。不同抗生素，其耐藥機理各不相同。現(xiàn)就幾類常用抗生素的主要耐藥機理進行復習，期望有助于臨床醫(yī)生合理應用抗生素。

1 β－內酰胺類抗生素

β－內酰胺類抗生素耐藥機理及對策：

1．1 細菌體內產生β－內酰胺酶：細菌分泌的酶排到細胞周質中，在β－內酰胺環(huán)與青霉素結合蛋白（PBPS）靶位點結合前水解β－內酰胺環(huán)，導致藥物失活。β－內酰胺酶有200種以上，且仍不斷發(fā)現(xiàn)，目前與臨床相關的有下列幾種。

1．1．1 青霉素酶：由革蘭陽性球菌，葡萄球菌、肺炎球菌及革蘭陰性球菌如淋球菌產生，水解青霉素，產生耐藥性。目前臨床多應用耐酶青霉素如半合成青霉素甲氧苯青霉素、苯唑青霉素，β－內酰胺酶抑制劑與β－內酰胺類抗生素復合劑。β－內酰胺酶抑制劑，如棒酸、克拉維酸、他唑巴坦等本身也是抗生素，但抗菌譜窄、作用弱，組成復合劑后既阻遏了酶的破壞性，又起到協(xié)同增效作用。

1．1．2 頭孢菌素酶（AmpC酶）：革蘭陰性菌，如假單胞菌、腸桿菌、不動桿菌和克雷伯菌等產生，存在于染色體中。當存在β－內酰胺抗生素，特別是三代頭孢菌素時，可誘導AmpC酶表達水平增加10～100倍，成為高產AmpC酶的耐藥株，并在院內通過染色體介導擴散。β－內酰胺酶抑制劑對產AmpC酶菌的作用有限，克拉維酸體外實驗還能誘導細菌產生AmpC酶，故第三代頭孢菌素及β－內酰胺酶抑制劑的復合劑不應用于產AmpC酶菌感染。第四代頭孢菌素對AmpC酶的親和力較低，且可迅速透過細菌外膜屏障，與PBP結合，故可作為臨床經(jīng)驗用藥。治療高產AmpC酶突變株最好使用碳青霉烯類抗生素，如亞胺培南，美洛培南等，盡管它們也是AmpC酶的誘導劑，但它們能在誘導產生足量的AmpC酶之前快速殺死細菌。此外，哌拉西林聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類亦可使用。

1．1．3 超廣譜β－內酰胺酶（ESBLs）：主要由肺炎克雷伯菌和大腸桿菌產生，也見于變形桿菌屬、普羅威登菌屬和腸桿菌屬．由β－內酰胺酶TEM型和SHV型酶發(fā)生點突變衍生而來，通過質粒介導，可被酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦抑制。目前出現(xiàn)的TEM型ESBLs已超過90種，SHV型ESBLs超過20種。產ESBLs菌對第三、四代頭孢菌素及氨曲南耐藥，對頭霉素類如頭孢西丁敏感，有別于產AmpC酶菌。臨床對產ESBLs菌感染僅可使用碳青霉烯類或頭孢西丁。目前尚發(fā)現(xiàn)一些細菌主要是肺炎克雷伯菌及大腸桿菌同時產生ESBLs及AmpC酶，稱之為超級ESBL，治療此類菌感染只可用碳青霉烯類。

1．1．4 金屬酶：由假單胞菌屬、脆弱類桿菌屬、產黃菌屬、沙雷菌屬及嗜麥芽黃單胞桿菌屬產生，可水解羧芐西林，稱之為金屬β－內酰胺酶（MBL）。該酶必須依賴少數(shù)金屬離子（主要為Zn2＋）的存在而發(fā)揮催化活性的酶類，底物為包括碳青霉烯類在內的一大類β－內酰胺抗生素，其活性可被離子鰲合劑EDTA、菲咯啉或硫基化合物抑制，但不能被常見的β－內酰胺酶酶抑制劑抑制。MBL可分為3個亞類，僅在水解碳青霉烯類與頭孢菌素能力上有差異。A亞類水解青霉素類、碳青霉烯類＞頭孢菌素類；B亞類僅水解碳青霉烯類；C亞類水解頭孢菌素類＞碳青霉烯類。由于碳青霉烯類如亞胺陪南為當前臨床治療嚴重感染的主要選擇藥物，他既是部分MBL的誘導劑，同時隨著不適當?shù)膽?，給MBL提供選擇性壓力，使沉默MBL基因激活表達，致使MBL產量和種類增多，產生耐藥性。據(jù)廣州報道，院內感染標本分離的銅綠假單胞菌中，耐亞胺培南已達14．6%?？梢?，如何根據(jù)藥敏試驗，合理使用抗生素，抑制MBL的產生，阻斷耐藥基因在細菌間的傳播，尤為重要。目前尚無有效的抗MBL抑制劑。

1．2 青霉素結合蛋白（PBPs）：PBPs是一種膜結合轉肽酶，催化細胞壁酸短肽鍵的連接，從而構成細胞壁肽聚糖的多層網(wǎng)狀立體結構。PBPs幾乎在所有的細菌中都存在。β－內酰胺抗生素進入細菌細胞后與PBPs結合，使PBPs喪失催化活性，抑制細胞壁合成，細菌復制停止，起抗菌作用。正常的金葡菌產5種PBP：PBP1、PBP2、PBP3、PBP3’和PBP4，而耐甲氧西林金葡菌（MRSA）具有一個獲得性基因mecA，他編碼并誘導產生新的青霉素結合蛋白PBP2a，其與β－內酰胺類抗生素親和力極低。當其他PBP被β－內酰胺類抗生素結合抑制時，PBP2a可替代其他PBP起催化細胞壁合成作用，細菌得以復制、生存。MRSA感染臨床僅可用萬古霉素治療。

2 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素與16SrRNA上的A位電結合，干擾細菌蛋白合成而起抗菌作用：①蛋白質合成起始階段抑制70S始動復合物的形成；②肽鏈延伸階段選擇性與30S亞基上的靶蛋白結合，使A位變形，造成mRNA上密碼錯譯而形成無功能蛋白質；③終止階段阻止終止因子RF進入A位，阻止已形成的肽鏈釋放，并使70S亞基不能解離，最終造成菌體核蛋白消耗及蛋白合成受阻。同時，由于細菌胞漿膜蛋白質合成受抑，致膜通透性增加，細菌胞內重要物質外漏，加速細菌死亡。氨基糖苷類抗生素分子較大（≈1．8×1．0×1．0nm），難以通過膜孔蛋白，轉運進入細胞內膜是個電子轉運過程。這一過程是個限速過程，受到二價陰離子，高滲透壓，低pH及厭氧性的調節(jié)。

目前普遍接受氨基糖苷類抗生素耐藥機理主要有3種：①藥物在細菌體內達不到足夠的濃度：多發(fā)生于假單胞菌屬和其他非發(fā)酵G－菌，可能與它們具有非滲透性膜，或特異性轉運系統(tǒng)變化相關。細菌對慶大霉素產生耐藥性主要通過這一機理實現(xiàn)的。②作用靶點的改變：核糖體是氨基糖苷類抗生素作用的靶點，如16SrRNA突變，16SrRNA甲基化修飾均會導致細菌產生耐藥性。這一現(xiàn)象主要發(fā)現(xiàn)于鏈霉素。③細菌產生修飾酶：修飾酶可使氨基糖苷類抗生素鈍化或失活。常見的修飾酶為磷酸轉移酶，乙?；D移酶和核苷轉移酶，三者分別使敏感的羥基磷酸化、氨基乙?；土u基核苷化，改變和破壞后的抗生素即不能再與細胞核糖體結合。

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