肝腎綜合征診治研究進展

張啟迪 綜述 陸倫根 審校

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科(200080)

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是指在嚴重肝病后期出現(xiàn)的以進行性少尿或無尿、氮質血癥、稀釋性低鈉血癥以及低尿鈉等為主要表現(xiàn)，但腎臟病理檢查無明顯器質性改變的一種功能性腎功能不全。腎功能衰竭是晚期肝硬化的常見并發(fā)癥。多數(shù)情況下，肝硬化導致的腎功能衰竭是由血流動力學異常造成的功能性腎衰。部分功能性腎衰對容量復蘇反應良好，腎功能可恢復至基線水平。然而HRS是肝硬化功能性腎衰的嚴重狀態(tài)，對容量復蘇無反應［1］。一項多中心臨床研究［2］對263例肝硬化伴腹水患者隨訪41個月，結果顯示HRS發(fā)生率為7.6%，患者生存期為2周～6個月。因此，探索防治HRS的有效手段已成為一項重要臨床課題。本文就HRS的診治研究進展作一綜述。

一、HRS的分類

HRS為晚期肝硬化患者出現(xiàn)無其他原因可解釋的功能性腎衰，以腎功能損害、循環(huán)功能改變以及交感神經、腎素血管緊張素系統(tǒng)過度活化為主要特征。HRS分為兩種類型:Ⅰ型發(fā)病急驟，腎功能在2周內迅速惡化，血清肌酐高于2.5 mg/mL，常伴有自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等，多見于急性或亞急性重癥肝炎;Ⅱ型發(fā)病較緩，腎功能逐漸受損，血清肌酐一般為1.5～2.5 mg/mL，常伴難治性腹水，多見于肝硬化晚期和慢性重癥肝炎［2］。研究［3］顯示Ⅱ型HRS患者的預后優(yōu)于Ⅰ型HRS。急性腎損傷協(xié)作組提出的急性腎損傷分類標準近來被提議用于肝硬化腎衰患者［4］，然而目前尚無此種分類用于肝硬化患者的研究報道。

二、HRS的病理生理學機制

1.循環(huán)功能異常:早期肝硬化患者體循環(huán)血管阻力輕度下降，但可由心輸出量增加代償。隨著肝硬化程度的加重，門靜脈血流阻力增加，血管舒張因子合成增多，同時由于肝內分流和側支循環(huán)，血管舒張因子由內臟血流釋放至體循環(huán)，使體循環(huán)血管阻力進一步下降，引起體循環(huán)功能異常。細菌易位是導致失代償期肝硬化循環(huán)功能障礙的另一重要因素，腸道細菌易位至腸系膜淋巴結，通過淋巴管進入腹腔、體循環(huán)，引起自發(fā)性腹膜炎或全身性炎癥反應綜合征，使內臟動脈舒張。此外，腸系膜血管增生和內臟血管對血管收縮物質的反應性受損亦可導致內臟循環(huán)血管阻力降低［5］。此時，心輸出量增加不能代償體循環(huán)血管阻力下降，導致有效動脈血容量不足。Krag等［6］的研究顯示，心輸出量降低可作為肝硬化腹水患者HRS發(fā)生的預測指標。

在動脈循環(huán)極度充盈不足的情況下，機體通過激活交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和抗利尿激素系統(tǒng)維持動脈血壓。雖然此作用有助于維持有效血容量和血壓，但嚴重影響腎功能，導致腹水、水腫以及高容量低鈉血癥，使腎血流量減少，腎小球濾過率下降，誘發(fā)各種腎內縮血管物質增加，進一步惡化腎功能［6］。Trawalé等［7］的研究顯示，高血漿腎素活性是肝硬化腹水患者發(fā)生HRS的危險因素。

2.門靜脈高壓:門靜脈高壓除影響循環(huán)功能，還可通過增加交感神經活性導致腎血管收縮。輸注谷氨酰胺增加肝臟竇內壓模擬門靜脈高壓可降低腎小球濾過率。阻滯HRS患者腰交感神經可增加腎血流量，提示腎交感神經活性參與肝腎反射傳出。Ming等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈高壓可激活肝內腺苷受體，進而觸發(fā)肝腎反射，抑制腎臟水鈉排泄。推測HRS常見的水鈉潴留可能與肝內血流下降，導致腺苷聚集相關。

3.腎臟自身調節(jié)異常:腎臟可通過自身調節(jié)使血流量保持于相對穩(wěn)定狀態(tài)。平均動脈壓低于臨界閾值65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時，腎血流量隨灌注壓成比例下降。腎灌注壓相同的情況下，肝硬化加重，腎血流量自身凋節(jié)曲線右移，導致腎血流量逐漸降低，從而進一步加重腎功能不全。Stadlbauer等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，腎血流量自身調節(jié)曲線右移可能與交感神經過度激活引起去甲腎上腺素升高有關。經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPS)可通過降低交感神經活性，使曲線左移，改善腎功能。目前，改變腎血流量自身調節(jié)曲線的分子機制尚未完全明確。

三、HRS的診斷

國際腹水俱樂部于2007年修訂了肝硬化并發(fā)HRS的定義和診斷標準［1］，新標準進一步優(yōu)化了HRS的診斷。但臨床診斷HRS仍存在一些尚未解決的問題，如對肝硬化出現(xiàn)急性腎功能衰竭患者，如何鑒別其屬于Ⅰ型HRS還是急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)。尿參數(shù)如尿鈉排出量或尿-血漿滲透壓比值無法鑒別這兩種疾病，顆粒管型在兩種疾病中亦均可見。雖然氨基糖甙類抗菌藥物引起的ATN可表現(xiàn)為β2微球蛋白升高，但該指標在Ⅰ型HRS中的意義尚未被評估。此外，長病程的HRS患者亦可發(fā)生ATN，造成腎小管壞死，進一步模糊了Ⅰ型HRS與ATN的區(qū)別。Trawalé等［7］對65例肝硬化腎功能損傷接受腎穿刺活檢患者的回顧性研究顯示，血清肌酐水平異常但無蛋白尿或血尿的患者均有實質性腎臟改變，提示HRS伴實質性或功能性腎臟疾病的鑒別存在較大難度。

一項關于 HRS的多中心研究［10］顯示，1/3臨床提示HRS的患者未達到HRS的診斷標準，但這些患者與完全符合HRS診斷標準的患者的臨床表現(xiàn)和預后無明顯差異。Tsien等［11］對肝硬化失代償期急性腎衰患者的研究表明，肌酐輕度增高(增高≥26.4 μmol/L)即可對患者預后產生嚴重負面影響。因此，對于輕度腎功能不全且不完全符合HRS診斷標準的患者，應按照HRS給予治療。

值得一提的是，最近Fagundes等［12］對84例肝硬化并發(fā)腎功能損傷患者的研究顯示，尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(uNGAL)可用于區(qū)分經典Ⅰ型HRS(不伴感染的HRS)和ATN，但無法區(qū)分感染未愈的Ⅰ型HRS和ATN。其余ATN相關指標如尿肝型脂肪酸結合蛋白、白細胞介素(IL)-18以及腎損傷分子-1均未在Ⅰ型HRS患者中得到過系統(tǒng)評估。相關生物標記物有待進一步研究，以尋求針對HRS診斷的特異性指標。

四、HRS的治療

1.一般治療:HRS患者的一般治療取決于腎衰竭程度和相關并發(fā)癥。等待肝移植的Ⅰ型HRS患者應在重癥監(jiān)護病房治療。導尿管可引起尿路感染，除顯著少尿患者，一般不需使用。應警惕相關并發(fā)癥，尤其是細菌感染和胃腸道出血的可能性，一旦出現(xiàn)應盡早治療。Ⅱ型HRS患者如無相關并發(fā)癥可于門診治療。一般應避免使用安體舒通和保鉀利尿劑，因為這類藥物存在高鉀血癥的風險，而袢利尿劑如速尿通常缺乏療效，因此此類患者腹水的治療主要依靠放腹水和輸注白蛋白。對于肝硬化引起的嚴重腎衰竭和水鈉潴留，靜脈輸液應謹慎，液體過多不僅可導致腹水和水腫，還可致中央靜脈壓明顯增高和肺水腫。

2.Ⅰ型HRS的治療

①縮血管藥物:Ⅰ型HRS發(fā)病的主要因素是嚴重血流動力學障礙，擴血管藥物治療無效，縮血管藥物是目前內科治療Ⅰ型HRS的有效手段。收縮嚴重擴張的內臟血管床可改善循環(huán)功能，增加腎臟血流灌注和腎小球濾過率?？捎玫目s血管藥物有加壓素類似物如特利加壓素(作用于血管平滑肌細胞加壓素V1受體)和α-腎上腺素能受體激動劑如去甲腎上腺素、米多君(作用于血管平滑肌細胞α1-腎上腺素能受體)等。值得注意的是，白蛋白擴張容積、血管活性因子激活、抗氧化以及抗炎等措施理論上可改善引發(fā)HRS的循環(huán)血容量不足和全身性炎癥反應綜合征，但單獨應用白蛋白不能逆轉Ⅰ型HRS。

數(shù)項隨機對照試驗［13～15］對比去甲腎上腺素與特利加壓素治療Ⅰ型HRS的療效，發(fā)現(xiàn)兩者療效相當。然而，應用去甲腎上腺素需心臟監(jiān)測，因此其應用受到限制。米多君在北美使用廣泛，主要用于治療體位性低血壓。米多君逆轉Ⅰ型HRS的療效與其劑量相關，米多君15 mg tid可使88%的患者逆轉，而＜12.5 mg tid僅使33%的患者逆轉［16］。兩項大型隨機對照試驗［17，18］研究了特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型HRS的療效，結果顯示約34% ～43%的HRS患者逆轉，血清肌酐可降至1.5 mg/dL以下。一項隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素聯(lián)合白蛋白與米多君、奧曲肽聯(lián)合白蛋白相比，腎功能改善程度更為顯著，但各組間患者30 d存活率差異無統(tǒng)計學意義［19］。一項特利加壓素治療HRS的meta分析［20］顯示，特利加壓素可降低Ⅰ型HRS患者的死亡率，改善腎功能，但亦可增加心肌、腸道以及外周組織缺血等不良事件的風險。研究［21］顯示持續(xù)輸注特利加壓素可在較低的總劑量下達到與靜脈和口服給藥相同的效果，且不良反應較少，可能與泵入給藥可保持門靜脈壓持續(xù)降低有關。HRS對治療的反應可分為完全反應(HRS逆轉，血清肌酐＜1.5 mg/dL)和部分反應(血清肌酐下降＞50%，但仍 ＞1.5 mg/dL)。Salerno等［10］的研究顯示，對特利加壓素完全反應或部分反應的患者短期預后(3個月)優(yōu)于無反應患者，年齡(＜65歲)可作為預測藥物反應的指標。然而，完全反應的患者長期預后是否優(yōu)于部分反應患者，目前尚未見相關報道。研究［10，20］顯示，年齡＞65歲、血清總膽紅素 ＞6 mg/dL、血清肌酐 ＞4.1 mg/dL、治療后肌酐水平升高者預后較差。

②TIPS:TIPS可通過降低門靜脈高壓治療Ⅰ型HRS。研究［22］顯示TIPS可使患者血清肌酐水平降低，但不能使其恢復至正常值，術后加用血管收縮藥物可使血清肌酐在數(shù)月內恢復正常。Ⅰ型HRS患者先使用血管收縮藥物再行TIPS術比單獨行TIPS更有效。但該研究樣本量較小，仍需大樣本量試驗加以評估。此外，適用TIPS的Ⅰ型HRS患者較少，因為晚期肝硬化肝功能嚴重障礙是TIPS的禁忌證。

③腎臟替代治療(RRT):Ⅰ型HRS患者，尤其是等待肝移植的患者，可行RRT治療。RRT不能糾正HRS潛在的發(fā)病機制，因此不能作為Ⅰ型HRS的一線治療。然而，當Ⅰ型HRS患者應用血管收縮藥物治療無效，且有尿毒癥、容量超負荷、嚴重代謝性酸中毒或高鉀血癥時，連續(xù)或間斷的RRT均可作為一種治療手段。

3.Ⅱ型HRS的治療:Ⅱ型HRS臨床表現(xiàn)多為頑固性腹水和輕中度腎功能不全。血管收縮藥物聯(lián)合白蛋白治療Ⅱ型HRS的研究較少。研究［14］顯示血管收縮藥物可改善Ⅱ型HRS患者的腎功能，但治療停止后易復發(fā)。TIPS可用于Ⅱ型HRS的治療，研究［23］顯示TIPS治療后患者反應良好，血清肌酐水平降低，2/3的患者生存期延長。TIPS術后聯(lián)合特利加壓素可有效維持Ⅱ型HRS的逆轉［24］。目前尚不清楚TIPS治療前應用特利加壓素的療效，尚有待進一步研究。

4.肝移植:肝移植可糾正肝功能、消除門靜脈高壓，從而改善HRS患者的循環(huán)功能障礙。如Ⅰ型HRS對血管收縮藥物無反應，即需以RRT作為肝移植的過渡治療。肝移植后部分患者仍需透析治療，因此選擇先行肝移植等待腎功能恢復還是行聯(lián)合肝腎移植已成為討論的焦點。移植前存在酒精性肝炎并需透析或透析＞8周是移植后腎功能恢復較差的指標。目前研究［25］認為肝移植后腎功能衰竭是可逆的，因此患者一般不行肝腎聯(lián)合移植。肝腎聯(lián)合移植適用于接受RRT超過6～8周腎功能仍未恢復的患者。肝移植也是Ⅱ型HRS的根治手段。研究［26］表明Ⅱ型HRS腹水患者常伴有低鈉血癥，盡管患者終末期肝病模型評分＜21并給予周期性大量放腹水聯(lián)合白蛋白治療頑固性腹水，180 d內死亡率仍＞20%。因此，此類患者應及早行肝移植。

五、結語

現(xiàn)行HRS診斷標準的敏感性較差，HRS與ATN目前仍很難明確區(qū)分。隨著新的生物標記物的出現(xiàn)，HRS的診斷標準有待進一步修訂。肝移植可從根本上治療HRS，但在先行肝移植等待腎功能恢復還是行聯(lián)合肝腎移植上存在爭議。特利加壓素對Ⅱ型HRS患者效果較差，但可使部分Ⅰ型HRS患者逆轉，改善短期生存率，為肝移植贏得時間，縮短肝移植后的透析時間。因此，系統(tǒng)性研究HRS的發(fā)生機制，完善診斷標準，并尋找特異性治療藥物，將是成為未來研究的重點。

1 Salerno F，Gerbes A，Ginès P，et al.Diagnosis，prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis［J］.Gut，2007，56(9):1310-1318.

2 Montoliu S，Ballesté B，Planas R，et al.Incidence and prognosis of different types of functional renal failure in cirrhotic patients with ascites［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8(7):616-622.

3 Nazal L，Cárdenas A.Prognostic markers in patients with ascites and hepatorenal syndrome［J］.Dis Markers，2011，31(3):139-146.

4 Wong F，Nadim MK，Kellum JA，et al.Working Party proposal fora revised classification system ofrenal dysfunction in patients with cirrhosis［J］.Gut，2011，60(5):702-709.

5 Iwakiri Y.Endothelial dysfunction in the regulation of cirrhosis and portal hypertension［J］.Liver Int，2012，32(2):199-213.

6 Krag A，Bendtsen F，Henriksen JH，et al.Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites［J］.Gut，2010，59(1):105-110.

7 Trawalé JM，Paradis V，Rautou PE，et al.The spectrum of renal lesions in patients with cirrhosis:a clinicopathological study［J］.Liver Int，2010，30(5):725-732.

8 Ming Z，Smyth DD，Lautt WW.Decreases in portal flow trigger a hepatorenal reflex to inhibit renal sodium and water excretion in rats:role of adenosine［J］.Hepatology，2002，35(1):167-175.

9 Stadlbauer V，Wright GA，Banaji M，et al.Relationship between activation of the sympathetic nervous system and renalblood flow autoregulation in cirrhosis［J］.Gastroenterology，2008，134(1):111-119.

10 Salerno F，Cazzaniga M，Merli M，et al.Diagnosis，treatment and survival of patients with hepatorenal syndrome:a survey on daily medical practice［J］.J Hepatol，2011，55(6):1241-1248.

11 Tsien CD，Rabie R，Wong F.Acute kidney injury in decompensated cirrhosis［J］. Gut，2013，62(1):131-137.

12 Fagundes C，Pépin MN，Guevara M，et al.Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin as biomarker in the differential diagnosis of impairment of kidney function in cirrhosis［J］.J Hepatol，2012，57(2):267-273.

13 Sharma P，Kumar A，Shrama BC，et al.An open label，pilot，randomized controlled trial of noradrenaline versus terlipressin in the treatment of type 1 hepatorenal syndrome and predictors of response［J］.Am J Gastroenterol，2008，103(7):1689-1697.

14 Alessandria C，Ottobrelli A，Debernardi-Venon W，et al.Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal syndrome:a prospective，randomized，unblinded，pilot study［J］.J Hepatol，2007，47(4):499-505.

15 Singh V，Ghosh S，Singh B，et al.Noradrenaline vs.terlipressin in the treatment of hepatorenal syndrome:a randomized study［J］.J Hepatol，2012，56(6):1293-1298.

16 Esrailian E，Pantangco ER，Kyulo NL，et al.Octreotide/Midodrine therapy significantly improves renal function and 30-day survivalin patients with type 1 hepatorenal syndrome［J］.Dig Dis Sci，2007，52(3):742-748.

17 Martín-Llahí M，Pépin MN，Guevara M，et al.Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome:a randomized study ［J］.Gastroenterology，2008，134(5):1352-1359.

18 Sanyal AJ，Boyer T，Garcia-Tsao G，et al.A randomized，prospective， double-blind， placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome［J］.Gastroenterology，2008，134(5):1360-1368.

19 Wong F.Recent advances in our understanding of hepatorenal syndrome［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2012，9(7):382-391.

20 Gluud LL，Christensen K，Christensen E，et al.Terlipressin for hepatorenal syndrome［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，9:CD005162.

21 Gerbes AL，Huber E，Gülberg V.Terlipressin for hepatorenal syndrome:continuous infusion as an alternative to i.v.bolus administration［J］.Gastroenterology，2009，137(3):1179;author reply 1179-1181.

22 Wong F，Pantea L，Sniderman K.Midodrine，octreotide，albumin，and TIPS in selected patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome［J］.Hepatology，2004，40(1):55-64.

23 Testino G，F(xiàn)erro C，Sumberaz A，et al.Type-2 hepatorenal syndrome and refractory ascites:role oftransjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in eighteen patients with advanced cirrhosis awaiting orthotopic liver transplantation［J］. Hepatogastroenterology，2003，50(54):1753-1755.

24 Alessandria C，Venon WD，Marzano A，et al.Renal failure in cirrhotic patients:role of terlipressin in clinical approach to hepatorenal syndrome type 2［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2002，14(12):1363-1368.

25 Angeli P，Gines P.Hepatorenal syndrome，MELD score and liver transplantation:an evolving issue with relevant implications for clinical practice［J］.J Hepatol，2012，57(5):1135-1140.

26 Somsouk M，Kornfield R，Vittinghoff E，et al.Moderate ascites identifies patients with low model for end-stage liver disease scores awaiting liver transplantation who have a high mortality risk［J］. Liver Transpl，2011，17(2):129-136.