找準(zhǔn)慢加急性肝衰竭研究的關(guān)鍵點(diǎn)和突破點(diǎn)*

李 海

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所衛(wèi)生部?jī)?nèi)科消化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(200001)

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)最早于1995年由日本學(xué)者提出［1］。2008年亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)對(duì)ACLF的概念進(jìn)行了初步定義［2］:即在慢性肝病(先前診斷或未診出)基礎(chǔ)上，在急性肝損傷誘因作用下，患者臨床表現(xiàn)為黃疸、凝血障礙以及4周內(nèi)出現(xiàn)腹水或肝性腦病。同時(shí)提出相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn):①有慢性肝病史;②可有肝損傷誘因;③總膽紅素(TB)≥5正常值上限以及國(guó)際凝血酶原比值(INR)≥1.5;以及④發(fā)病4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和肝性腦病。

兩年后美國(guó)肝病學(xué)會(huì)及歐洲肝病學(xué)會(huì)(AASLD/EASL)共同提出了以多臟器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)和發(fā)病3個(gè)月內(nèi)高死亡率為核心的、側(cè)重點(diǎn)明顯不同于APASL的ACLF定義［3］，并以上述定義為框架，2011年歐洲開(kāi)展了覆蓋29個(gè)醫(yī)院關(guān)于ACLF的前瞻性研究，最終于2013年6月制定了相應(yīng)的歐洲肝病學(xué)會(huì)-慢性肝衰竭(EASL-CLIF)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。由于歐洲國(guó)家慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者較少，因此該研究對(duì)象為酒精、慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染為病因的肝硬化急性失代償患者。該診斷標(biāo)準(zhǔn)以歐洲肝病學(xué)者的共識(shí)為基礎(chǔ)，對(duì)原來(lái)通用的多臟器衰竭指數(shù)進(jìn)行修正，制定了適合于肝衰竭患者的肝、腎、神經(jīng)、凝血、心血管以及呼吸六大臟器(或系統(tǒng))功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而提出慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評(píng)分(CLIF-SOFA)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)存在急性失代償性肝硬化患者出現(xiàn)肝、腎、神經(jīng)、凝血、心血管以及呼吸六個(gè)主要臟器(或系統(tǒng))中兩個(gè)或以上的器官衰竭、腎臟單器官衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟/神經(jīng)損害的患者即可診斷為 ACLF［4，5］。同時(shí)，將 ACLF 根據(jù)臟器衰竭的個(gè)數(shù)分為Ⅰ級(jí)(腎臟衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟/神經(jīng)損害)，Ⅱ級(jí)(兩個(gè)臟器衰竭)和Ⅲ級(jí)(三個(gè)臟器衰竭)。Ⅰ～Ⅲ級(jí)ACLF患者90 d死亡率分別為 40.8%、55.2%和 78.4%［4］。

目前認(rèn)為，ACLF發(fā)病機(jī)制可用“PIRO”(predisposition，injury，response and organ failure)來(lái)進(jìn)行闡述［6］。在基礎(chǔ)性肝病(predisposition)遭受各種肝損傷誘因急性打擊(injury)下，ACLF患者首先出現(xiàn)肝功能?chē)?yán)重?fù)p傷，高膽紅素血癥、凝血障礙、肝性腦病或腹水(初發(fā)反應(yīng))，繼而出現(xiàn)全身和肝臟免疫系統(tǒng)異常應(yīng)答(繼發(fā)反應(yīng))。免疫系統(tǒng)異常應(yīng)答又可分為早期的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和中晚期的持續(xù)性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)。最終ACLF演變?yōu)榻K末階段的 MOF而導(dǎo)致死亡。因此，以“PIRO”進(jìn)行闡述，ACLF的發(fā)病過(guò)程為慢性基礎(chǔ)性肝病—急性肝損傷打擊—肝損傷后初發(fā)反應(yīng)-肝功能?chē)?yán)重?fù)p傷或衰竭—肝損傷后繼發(fā)反應(yīng)-系統(tǒng)性免疫紊亂—MOF。從上述病程發(fā)展來(lái)看，APASL的診斷標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)初發(fā)反應(yīng)階段-肝功能衰竭，而西方CLIF-SOFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)疾病終末期的MOF階段。

上述針對(duì)ACLF發(fā)病不同階段而產(chǎn)生的兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)反映了東西方不同病因?qū)е录膊〉母髯蕴卣?。東方人群以HBV感染為主要病因，ACLF發(fā)病基礎(chǔ)為慢性肝炎或肝硬化。病毒變異是導(dǎo)致急性肝損傷的重要誘因。而西方人群以大量飲酒為主要病因，酒精性肝硬化為主要基礎(chǔ)疾病。短期內(nèi)大量飲酒為急性肝損傷的首要誘因，同時(shí)膿毒血癥也是重要誘因。APASL共識(shí)規(guī)定誘因距離發(fā)病時(shí)間為4周內(nèi)，而EASL-CLIF共識(shí)表明3個(gè)月死亡率是評(píng)價(jià)ACLF預(yù)后的重要指標(biāo)［7］。

鑒于以往ACLF定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)并不明確，因此根據(jù)不同病因所制定的、針對(duì)ACLF不同發(fā)病階段的東、西方診斷標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和研究是一大推動(dòng)。從首先提出ACLF的概念到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定僅十余年的時(shí)間。從疾病的發(fā)現(xiàn)、明確、具體細(xì)化和成熟的演變過(guò)程來(lái)看，目前正處于對(duì)不同病因的ACLF進(jìn)行細(xì)化定義的時(shí)間段，尚屬疾病研究的早期階段。今后將會(huì)進(jìn)一步找出各類(lèi)病因引起ACLF的共性，對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)一的定義和制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此對(duì)于ACLF的研究還大有可為，今后將會(huì)陸續(xù)有新的重要成果出現(xiàn)。

展望ACLF今后研究的方向，首先要明確ACLF中目前尚未解決的關(guān)鍵問(wèn)題:

1.尚未有明確的定義:從循證的角度來(lái)看，對(duì)一類(lèi)疾病進(jìn)行定義，必須在臨床上找到這一不混雜其他疾病的群體。在臨床上，ACLF常表現(xiàn)出與肝硬化急性失代償相類(lèi)似的特征，如肝性腦病、腹水、門(mén)靜脈高壓出血以及自發(fā)性腹膜炎等。目前無(wú)論CLIF-SOFA標(biāo)準(zhǔn)還是APASL標(biāo)準(zhǔn)均無(wú)法將失代償性肝硬化(尤其是慢性肝功能衰竭)患者與真正的ACLF患者區(qū)分開(kāi)來(lái)。因上述原因，有西方學(xué)者甚至質(zhì)疑是否存在肝硬化基礎(chǔ)上ACLF這類(lèi)群體患者［8］。鑒于目前尚未發(fā)現(xiàn)有效、具有診斷性的方法將ACLF與失代償性肝硬化進(jìn)行區(qū)分，故需尋找有效鑒別ACLF群體的方法，將該群體從肝硬化患者中鑒別出來(lái)后，才能根據(jù)該群體的特征取得真正屬于ACLF的定義。因而，尋找真正不混雜失代償性肝硬化的ACLF群體將是該類(lèi)疾病研究的主要方向，這將對(duì)ACLF的定義的制定具有關(guān)鍵作用。

2.ACLF病理特征仍不明確:盡管APASL關(guān)于ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及最近關(guān)于酒精性ACLF肝穿活檢的研究中描述了該疾病的一些病理特征，如肝內(nèi)祖細(xì)胞大量增殖，明顯的毛細(xì)膽管/細(xì)膽管的膽汁淤積以及細(xì)膽管擴(kuò)張伴膽汁濃縮(膿毒血癥在肝內(nèi)的病理表現(xiàn))等［9，10］，但在急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)中起關(guān)鍵診斷作用的大塊肝壞死(massive hepatic necrosis，MHN)以及亞大塊肝壞死(submassive hepatic necrosis，SMHN)在所有的ACLF的研究中尚無(wú)任何文獻(xiàn)報(bào)道。

相較于ACLF，肝功能衰竭中的另一個(gè)疾病—ALF有完整的定義。ALF的定義不僅建立在臨床、生化數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，而且有肝臟病理的支持，即MHN或SMHN的存在。筆者認(rèn)為目前缺乏ACLF是否存在MHN/SMHN的研究報(bào)道可能有以下兩個(gè)原因:①無(wú)法參照ALF關(guān)于MHN/SMHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ALF發(fā)生在健康的肝臟，當(dāng)肝細(xì)胞壞死范圍超過(guò)一個(gè)肝小葉的2/3區(qū)域時(shí)定義為MHN，范圍在1/3～2/3區(qū)域?yàn)?SMHN。而發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上的ACLF，由于假小葉形成完全破壞了門(mén)管區(qū)與中央靜脈組成的經(jīng)典小葉結(jié)構(gòu)，因此以正常肝小葉的壞死范圍來(lái)判斷是否發(fā)生MHN/SMHN在肝硬化患者中無(wú)法應(yīng)用。②肝硬化的假小葉通常由纖維條索將十余個(gè)至數(shù)百個(gè)肝小葉包繞變形擠壓形成。因此一條僅覆蓋10～12個(gè)正常肝小葉的肝穿活檢組織大部分情況下無(wú)法覆蓋2個(gè)或以上的肝硬化假小葉，甚至連一個(gè)大的假小葉也無(wú)法覆蓋。因此通過(guò)肝穿活檢組織無(wú)法觀察到橫跨假小葉的壞死帶。目前基于肝穿活檢的ACLF患者肝臟病理研究均未提及ACLF肝組織是否存在MHN/SMHN，僅提及肝細(xì)胞凋亡(apoptosis)、殘存肝實(shí)質(zhì)的比例、繼發(fā)于壞死的肝祖細(xì)胞再生、嚴(yán)重於膽以及膿毒癥等病理現(xiàn)象［9，10］。因此，為全面評(píng)價(jià) ACLF 肝臟是否存在導(dǎo)致肝功能快速衰竭的MHN/SMHN病理特征，需對(duì)可獲取整個(gè)肝臟的肝移植ACLF患者進(jìn)行研究。通過(guò)對(duì)數(shù)個(gè)或十?dāng)?shù)個(gè)完整的假小葉分析是否存在橫跨兩個(gè)以上肝硬化假小葉的壞死帶，以明確是否存在肝硬化基礎(chǔ)上的 MHN/SMHN，這可能是今后ACLF病理方面需解決的重要問(wèn)題。

3.肝損傷誘因與肝功能急性惡化的關(guān)聯(lián)性仍不明確:傳統(tǒng)上認(rèn)為造成ACLF的急性肝損傷誘因包括肝外和肝內(nèi)兩大因素。其中肝炎病毒復(fù)燃、肝炎病毒重疊感染、酗酒、門(mén)靜脈血栓以及藥物損傷屬肝內(nèi)誘因，而門(mén)靜脈高壓出血、手術(shù)、感染/膿毒血癥以及過(guò)度勞累屬肝外誘因。最新的歐洲29個(gè)肝病中心的研究［4］顯示，56.4%的ACLF患者存在上述肝損傷誘因，與之對(duì)應(yīng)的是41.1%的肝硬化失代償患者同樣也存在與ACLF相同的誘因。這就提出了一個(gè)關(guān)于ACLF發(fā)病機(jī)制的重要問(wèn)題:具有肝硬化基礎(chǔ)、同樣遭受急性肝損傷誘因打擊的患者，為何一部分發(fā)展為急性肝功能惡化并進(jìn)展至MOF的ACLF疾病，而另一部分仍為肝功能相對(duì)穩(wěn)定的肝硬化失代償患者?具慢性病變的肝臟在急性肝損傷打擊后是否需經(jīng)歷一個(gè)重要的病理生理變化階段才能演變?yōu)榧毙愿喂δ軔夯?這是研究肝損傷誘因與肝功能急性惡化的關(guān)聯(lián)性的關(guān)鍵問(wèn)題。若能找到該決定疾病演變方向的病理生理變化過(guò)程將是ACLF機(jī)制研究的突破。

與ACLF可能屬于同一疾病特征的慢性重癥肝炎在我國(guó)研究已有數(shù)十年的歷史，疾病命名的提出遠(yuǎn)早于ACLF。但因缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和研究水平限制，慢性重癥肝炎的命名和定義一直未被國(guó)際肝病研究學(xué)術(shù)界認(rèn)同和采納。目前看來(lái)，ACLF的命名已在亞太、歐洲以及美國(guó)三大肝病研究學(xué)會(huì)達(dá)成了共識(shí)，并正進(jìn)一步對(duì)其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和定義進(jìn)行深入的研究。由于我國(guó)在上述方面已有較為深厚的研究基礎(chǔ)和積累，并隨著近年國(guó)家在研究經(jīng)費(fèi)上的大力投入，規(guī)范化的標(biāo)本庫(kù)建設(shè)以及肝病整體研究水平的提高，我國(guó)在ACLF研究領(lǐng)域中存在大量的后發(fā)優(yōu)勢(shì)。關(guān)鍵在于根據(jù)重大科學(xué)問(wèn)題多進(jìn)行創(chuàng)新研究，少一些跟隨或驗(yàn)證性研究。筆者根據(jù)十余年在該領(lǐng)域內(nèi)的研究積累，提出一些今后ACLF研究的關(guān)鍵問(wèn)題及其相應(yīng)研究方向。鑒于我國(guó)ACLF的病因以HBV為主，與歐美酒精和HCV導(dǎo)致的ACLF存在差異性，因此希望未來(lái)數(shù)年中國(guó)學(xué)者在HBV相關(guān)ACLF領(lǐng)域建立有關(guān)病理、發(fā)病機(jī)制和定義的扎實(shí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，與歐美學(xué)者共同參與建立ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)和定義。

1 Ohnishi H，Sugihara J，Moriwaki H，et al.Acute-on-chronic liver failure［J］.Ryoikibetsu Shokogun Shirizu，1995(7):217-219.

2 Sarin SK，Kumar A，Almeida JA，et al.Acute-on-chronic liver failure:consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver(APASL)［J］.Hepatol Int，2009，3(1):269-282.

3 Olson JC，Wendon JA，Kramer DJ，et al.Intensive care of the patient with cirrhosis［J］.Hepatology，2011，54(5):1864-1872.

4 Moreau R，Jalan R，Gines P，et al;CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium.Acute-onchronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acutedecompensation ofcirrhosis［J］.Gastroenterology，2013，144(7):1426-1437.

5 Olson JC，Kamath PS.Acute-on-chronic liver failure:concept，natural history，and prognosis［J］.Curr Opin Crit Care，2011，17(2):165-169.

6 Jalan R，Gines P，Olson JC，et al.Acute-on chronic liver failure［J］.J Hepatol，2012，57(6):1336-1348.

7 Bajaj JS.Defining acute-on-chronic liver failure:will East and West ever meet［J］?Gastroenterology，2013，144(7):1337-1339.

8 Laleman W，Verbeke L，Meersseman P，et al.Acute-onchronic liverfailure:currentconceptson definition，pathogenesis， clinical manifestations and potential therapeutic interventions［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2011，5(4):523-537.

9 Katoonizadeh A，Laleman W，Verslype C，et al.Early features ofacute-on-chronic alcoholic liverfailure:a prospective cohort study［J］.Gut，2010，59(11):1561-1569.

10 Rastogi A，Kumar A，Sakhuja P，et al.Liver histology as predictor of outcome in patients with acute-on-chronic liver failure(ACLF)［J］.Virchows Arch，2011，459(2):121-127.