宮頸癌中新輔助化療的意義

雷 慧，王建軍，童曉文

同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200065

1 新輔助化療的定義

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)于1989年由Skarin等提出并報道了初步臨床療效，認為某些癌癥患者在手術(shù)之前先給予化療可提高療效并改善預(yù)后;目前已成為各種惡性腫瘤多學(xué)科綜合治療中的重要組成部分。局部晚期宮頸癌患者可在手術(shù)或放療前給予一定療程的化療，以縮小局部腫瘤體積、清除或抑制亞臨床轉(zhuǎn)移灶，為不能手術(shù)的患者爭取手術(shù)機會，甚至保留卵巢和陰道功能，提高患者的生存質(zhì)量，還可以提高手術(shù)及手術(shù)后放療的敏感性，進一步改善患者預(yù)后［2-3］。IA1期宮頸癌患者低風(fēng)險轉(zhuǎn)移性，只需要行錐形宮頸切除術(shù)或簡單的子宮切除術(shù)。故新輔助化療主要適用于局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer，LACC)。局部晚期宮頸癌是指一組具有不良預(yù)后因素的高危宮頸癌，不良預(yù)后因素包括局部腫瘤直徑≥4 cm、組織分化差(病理分級Ⅲ級以上)、宮頸鱗腺癌、透明細胞癌或黏液性腺癌等特殊病理類型、盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁受侵犯、手術(shù)切緣陽性等，目前多指局部腫瘤直徑≥4 cm的早期宮頸癌(Ⅰb～Ⅱb)。此類宮頸癌單純手術(shù)或放療不易控制，容易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，5年生存率低［4］。非大塊性早期宮頸癌患者的5年生存率在88%與97%之間［5］，而大塊性腫瘤患者的生存率則低至50% ～60%［6］。有人建議早期宮頸癌行手術(shù)治療，對于不適合手術(shù)的患者可選擇放化療，MRI及PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)淋巴腫大的宮頸癌患者，放化療是第一選擇。

2 新輔助化療及手術(shù)

術(shù)前新輔助化療的意義包括:1.早期治療術(shù)前已存在的微小轉(zhuǎn)移和亞臨床灶;2.控制術(shù)中和術(shù)后醫(yī)源性轉(zhuǎn)移，在腫瘤各級血管和淋巴管未被損傷之前給藥，提高局部藥物濃度，達到高效殺傷作用;3.縮小腫瘤體積和范圍，降低腫瘤分期，為原來無法手術(shù)的患者創(chuàng)造手術(shù)可能性，并增加廣泛手術(shù)時保留患者卵巢和陰道功能的機會，提高患者生活質(zhì)量［7-8］，4.為判斷或選擇抗癌藥物提供依據(jù)。王光［9］等回顧性分析了2005年6月至2009年4月在北京大學(xué)人民醫(yī)院手術(shù)治療的66例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者的病例資料，根據(jù)術(shù)前是否行化療分為術(shù)前化療組(研究組)和直接手術(shù)組(對照組)，評價新輔助化療組的近期療效，比較兩組的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管癌栓陽性率、宮旁及陰道斷端有無癌轉(zhuǎn)移等，結(jié)果41例宮頸癌患者術(shù)前行新輔助化療的總臨床有效率為58.54%(24/41):完全緩解率為4.87%(2/41)，部分緩解率為53.65%(22/41)，病情穩(wěn)定為 36.58%(15/41)，疾病進展為4.87%(2/41)。術(shù)前化療組淋巴、脈管癌栓轉(zhuǎn)移率36.58%(15/41)，直接手術(shù)組轉(zhuǎn)移率72.00%(18/25)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);但手術(shù)時間、出血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)?？梢妼m頸癌患者術(shù)前行新輔助化療可有效縮小病灶，降低淋巴、脈管內(nèi)癌栓轉(zhuǎn)移率。IB1期及IIA期的治療原則是根治性手術(shù)，未明確規(guī)定術(shù)前是否需要新輔助化療，有人做了一項META分析，通過與單純根治性手術(shù)對比表明術(shù)前新輔助化療的意義，結(jié)果術(shù)前新輔助化療減小了腫瘤包塊及淋巴轉(zhuǎn)移［10］。Park 等［11］采用紫杉醇聯(lián)合順鉑方案作為治療局部晚期宮頸癌的新輔助化療，有效率為90.7%，其中完全緩解率為39.5%，化療后100%的患者接受了手術(shù)。宮頸癌的常用手術(shù)方式是廣泛性全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，但是由于女性盆腔解剖較復(fù)雜，手術(shù)時間長、切除范圍大、臟器暴露時間長、操作難度大，術(shù)后容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，進而影響患者生存情況及生活質(zhì)量，但近年來隨著宮頸癌根治術(shù)方法的改進及術(shù)前新輔助化療的應(yīng)用，并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，僅約 20%左右［12］。NACT也沒有報道增加了手術(shù)難度［13］。由于宮頸癌篩查的普遍性及有效性，很多女性在早期和年輕時就能及早發(fā)現(xiàn)宮頸癌，在現(xiàn)在晚孕的社會，很多患有宮頸癌的年輕女性面臨著一個巨大挑戰(zhàn)——對于保留生育功能手術(shù)的強烈要求。新輔助化療能縮小腫瘤大小從而允許行保留生育能力的手術(shù)，以上表明術(shù)前新輔助化療有顯著意義。

3 新輔助化療和放療

中晚期子宮頸癌以根治性放射治療為首選，但治療效果不理想，主要原因是:1)腫瘤局部未控和復(fù)發(fā);2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處播散，可能與腫瘤體積大、有較多含氧細胞和宮旁浸潤對放療不敏感及放療不能控制照射野以外的亞浸潤灶等有關(guān)。增加放療劑量也難提高盆腔控制率，并且放療達到一定劑量時并發(fā)癥明顯增加?，F(xiàn)提倡同步放化療，該措施是治療中晚期宮頸癌的方法之一，包括局部晚期宮頸癌，廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至全身轉(zhuǎn)移的宮頸癌以及宮頸癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。而同步放、化療較單純放療減少了局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，提高了生存率。宮頸癌術(shù)前放療屬于局部治療，其優(yōu)點是減少術(shù)中腫瘤細胞的種植，使腫瘤縮小，分期降低，從而提高手術(shù)切除率，降低術(shù)后原發(fā)腫瘤的局部復(fù)發(fā)率。術(shù)前化療屬于全身性治療，不僅直接殺傷腫瘤細胞，而且還可以消滅可能的微轉(zhuǎn)移灶。所以，化療在腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)方面起著重要作用?；熍c放療同時應(yīng)用具有協(xié)同增效的作用。放療屬于局部治療，對遠處轉(zhuǎn)移作用小，而化療可治療遠處轉(zhuǎn)移，放療化療有機結(jié)合是宮頸癌新輔助治療的基礎(chǔ)。臨床研究發(fā)現(xiàn)同步放化療具有如下幾個優(yōu)勢:(1)化療和放療對不同周期的腫瘤細胞敏感性不同，同步放化療較單一治療作用范圍更廣;(2)化療可使腫瘤細胞的周期停滯在對放療敏感的G2、M期，啟動非增殖細胞進入增值周期并對放療敏感;(3)化療可以抑制放療后腫瘤細胞的DNA修復(fù)過程，而放療可提高腫瘤細胞對化療敏感性，進一步縮小腫瘤體積;(4)同步放化療并不延長放療的照射時間。自1999年以來，至少已有5個隨機研究和2個薈萃分析提示同步放化療與單純放療相比可提高無病生存39%，使死亡危險下降30% ～50%，減少局部和遠處復(fù)發(fā)［14-15］。為探討同步放化療對中晚期宮頸癌患者的臨床療效，將46例中晚期宮頸癌患者分為治療組和對照組各23例，對治療組實施根治性放療聯(lián)合化療，對照組僅根治性放療，結(jié)果治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。故認為對中晚期宮頸癌實施同步放、化療可提高患者的存活率和緩解率［16］。目前國內(nèi)外常用的宮頸癌增敏化療方案:DDP:50～70 mg/m2+5-FU:4g/m2(96 h持續(xù)靜脈滴入)，放療第1天和29 天;DDP 周療:40 mg/m2，放療第 1、8、15、22、29、36天。根據(jù)患者的年齡、一般狀況和放化療中耐受情況酌情調(diào)整化療劑量。由于所用的化療藥物是小劑量的，故其不良反應(yīng)要低于放療加輔助化療，對于大多數(shù)患者來說可以耐受。Eifel［17］的一項隨機試驗比較了局部晚期宮頸癌的同步放化療和盆腔擴大野的放療，結(jié)果證實DDP和5-FU聯(lián)合放療明顯地提高了局部晚期宮頸癌的生存率而沒有增加與治療相關(guān)的晚期并發(fā)癥。綜上所述，無論是回顧性研究還是前瞻性研究均認為同步放化療對宮頸癌的療效要優(yōu)于單純放療，且耐受性良好;以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療明顯延長了患者的無病生存期和總生存期［18］。

4 影響療效的因素

4.1 化療的療程和途徑

近年來有學(xué)者提出新輔助化療的療效與化療療程明顯相關(guān)。2007年Benedetti在國際婦科腫瘤會議上發(fā)表評論，指出NACT的主要缺點在于:可能延誤有效治療的時機;可能引起放療耐藥癌細胞的形成;可能導(dǎo)致對放療的交叉耐藥，并正式提出短時限、高劑量的新型NACT模式。近期一項Meta分析收集了23項研究2946例患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示化療療程短于14天或順鉑劑量大于等于25 mg/m2/week者，患者預(yù)后較好;與此相反，若化療療程長于14天或順鉑劑量小于25 mg/m2/week，則NACT將對預(yù)后產(chǎn)生不良影響。據(jù)給藥途徑可分為靜脈化療和動脈栓塞灌注化療兩種，動脈給藥具有一定創(chuàng)傷性、高選擇性及費用較高的特點，且在無條件的醫(yī)院很難開展，介入治療的最大優(yōu)勢在于藥物的首過效應(yīng)，這使得藥物首先接觸的組織器官優(yōu)先攝取藥物以得到最大抗癌藥物生物反應(yīng)的目的。靜脈給藥方法較介入治療簡便、損傷小、風(fēng)險低、費用低廉、患者易于接受。為了探討子宮動脈灌注新輔助化療對于Ⅱ期宮頸癌患者的治療效果，評價其臨床價值，Ⅱ期宮頸癌患者86例隨機分為觀察組和對照組各43例，對照組患者給予常規(guī)治療，觀察組患者給予子宮動脈灌注新輔助化療，比較2組治療效果。結(jié)果觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，故動脈灌注新輔助化療對于Ⅱ期宮頸癌患者治療效果較好，具有很好的臨床價值［19］。動脈灌注栓塞化療在NACT中近期治療效果好，有著療程短、化療副反應(yīng)輕等明顯優(yōu)勢，但在病例的選擇方面有一定局限，影響了患者的遠期預(yù)后［20］。目前化療方案有很多種，大多以鉑類為基礎(chǔ)，PT方案最為常見，紫杉醇屬于新型抗微管藥物，只結(jié)合到聚合微管，可以促進微管蛋白聚合抑制解聚，從而保持微管蛋白穩(wěn)定，進而使腫瘤細胞分裂停止有絲分裂期，阻斷腫瘤細胞正常分裂。提示TP方案可以誘導(dǎo)宮頸癌細胞的凋亡。

4.2 病理類型

NACT的有效性跟宮頸癌的病理類型息息相關(guān)，化療敏感性是選擇NACT的關(guān)鍵［21］，大多數(shù)學(xué)者認為，宮頸鱗癌的新輔助化療效果明顯優(yōu)于腺癌。

4.3 腫塊大小

由于化療藥物的組織滲透能力有一定局限性，有學(xué)者認為宮頸癌新輔助化療的療效與腫瘤直徑有關(guān)，指出腫塊直徑＜5 cm，其化療反應(yīng)率較高，遠期無瘤生存率也高，隨著腫塊的增大療效明顯降低。

4.4 FIGO 分期

通過比較，有人提出FIGO期別是一個獨立預(yù)測新輔助化療療效的因素，期別越晚反應(yīng)率越低。但也有研究顯示新輔助化療的療效與分期無關(guān)［22］。

4.5 分子因素

一些分子因素也發(fā)現(xiàn)跟NACT相關(guān)，包括叢生蛋白［23］，抗凋亡抗體和核苷酸切除修復(fù)交叉互補組［24］等。

5 小結(jié)

新輔助化療可提高局部晚期宮頸癌的近期療效、手術(shù)機會，減少手術(shù)風(fēng)險，使年輕患者保留生理功能、減少淋巴轉(zhuǎn)移等。最近ASCO II期臨床試驗也表明宮頸癌對新輔助化療有高反應(yīng)性并且化療副反應(yīng)是可接受的［25］。但關(guān)于其總有效率、臨床緩解率、5年生存率、腫瘤復(fù)發(fā)率的觀察結(jié)果也存在分歧。對部分局部晚期宮頸癌患者，新輔助化療可使相當(dāng)一部分不具備手術(shù)指征的晚期患者獲得了手術(shù)機會，并且延長了生存期，其前景令人鼓舞。總之，現(xiàn)在化療特別是新輔助化療已經(jīng)廣泛地使用在宮頸癌的臨床治療中，宮頸癌術(shù)前新輔助化療的III期臨床試驗仍在進行中，局部晚期宮頸中NACT的有效率仍需進一步探索，從如何降低聯(lián)合化療的不良反應(yīng)，加強抗癌藥物間的協(xié)助用，運用新的化療藥物和新的聯(lián)合用藥方案等各方面加強。

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