肝細胞癌切除術后復發(fā)的多學科治療現(xiàn)狀與展望

張耀軍(綜述)，陳敏山(審校)

中山大學腫瘤防治中心肝膽科，廣州 510060

肝細胞癌(肝癌，hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在惡性腫瘤中占第二位。手術切除是肝癌治療中最為主要的根治性治療手段。隨著肝癌早期診斷率的不斷提高、手術切除技術的改進、肝癌多學科治療水平的提高和圍手術期處理的進步，肝癌患者能夠獲得根治性切除的比例越來越高。然而，術后復發(fā)仍然是肝癌切除術后治療失敗的主要原因，盡管肝癌手術方式不斷改進，術后5年的復發(fā)率仍然高達70%以上［1］。多個研究表明術后復發(fā)是影響肝癌患者長期生存的最主要因素，合理恰當?shù)闹委煆桶l(fā)性肝癌，能夠進一步提高肝癌患者的長期生存率［2－5］。

肝癌術后復發(fā)最常見的復發(fā)類型是肝內(nèi)復發(fā)，一般認為可以分為兩種類型:一類為起源于原腫瘤的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移性肝癌，通常復發(fā)間隔時間小于1年;另一類則是由于長期肝病背景的存在引起的多中心發(fā)生的復發(fā)性肝癌，復發(fā)間隔時間通常大于1年［2］。對于多中心發(fā)生的肝癌，由于是新生腫瘤的產(chǎn)生，此類腫瘤治療效果較理想;而對于轉(zhuǎn)移性的復發(fā)性肝癌，在腫瘤轉(zhuǎn)移病灶發(fā)現(xiàn)的同時，有可能隱藏了影像學檢查無法探及的微小轉(zhuǎn)移灶，這類復發(fā)性肝癌預后較差。復發(fā)性肝癌的治療，目前主要有手術再切除、肝移植、局部消融治療、介入治療、靶向治療以及全身化療等治療手段。由于復發(fā)性肝癌的病情多較為復雜，臨床上常采用多種方法的聯(lián)合或者序貫治療，本文擬對肝癌切除術后復發(fā)的多學科治療做一綜述。

1 外科治療

肝癌切除術后復發(fā)的外科治療包括復發(fā)肝癌的再切除和挽救性的肝移植。手術再切除目前仍然被很多人認為是復發(fā)肝癌的標準治療手段，部分患者仍然可以達到治愈目的［2－5］。眾多文獻報道復發(fā)性肝癌再切除術后中位長期生存時間在23 到56月，5年生存率在25%～87%。文獻報道，腫瘤復發(fā)間隔大于1年、初次手術腫瘤為單發(fā)、腫瘤無門脈侵犯提示了良好的預后，3年和5年生存率為100%和86%［6］。然而，復發(fā)肝癌的再切除也存在很多問題［2－7］:(1)再切除率低，術后復發(fā)適合再切除的患者僅僅占7%～30%，主要原因在于病人肝硬化進一步加重、腫瘤復發(fā)病灶的多發(fā)性以及剩余正常肝臟體積不能耐受再次手術等;(2)手術風險高，第一次手術所致的腹腔粘連、肝臟血管解剖發(fā)生改變、門靜脈高壓、肝臟體積縮小等因素，使手術難度加大，手術風險進一步提高;(3)療效并不理想，特別是對于肝內(nèi)原來腫瘤引起的轉(zhuǎn)移性肝癌，通常手術切除的效果較差，主要原因在于肝內(nèi)通常存在潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，再次手術后復發(fā)率高，預后差。因此我們建議:對于在首次切除術后1年內(nèi)復發(fā)的肝癌，應先行肝動脈造影或栓塞治療后，根據(jù)造影或栓塞治療的情況再考慮下一步是否行手術切除;而對于1年后復發(fā)的腫瘤，同時腫瘤有獲得根治性切除的可能，在保證手術安全，肝功能允許的情況下可考慮直接行手術切除。

由于復發(fā)腫瘤的位置、腫瘤的多發(fā)性以及肝功能失代償?shù)纫蛩?，肝癌切除術后復發(fā)的再手術切除受到限制，“挽救性肝移植”(Salvage liver transplantation，SLT)可以使部分患者受益。研究發(fā)現(xiàn)，SLT 相比初次肝移植，只要手術細致、耐心，并沒有增加風險及術后相關并發(fā)癥［8－11］。技術難度主要來自于粘連分離及分離過程中可能出現(xiàn)的出血，但只要操作精細，相關并發(fā)癥是可以避免的。對于肝門解剖結(jié)構(gòu)變化較大者，脈管吻合的手術實施，必要時需要其他血管來代替損傷較嚴重的血管。如受體胃網(wǎng)膜右動脈與供體肝動脈吻合;膽管吻合困難時，采用Roux-en-Y 吻合術。關于適應癥及療效上，研究分析認為，適合Milan 標準的復發(fā)性肝癌可以取得很好療效，在隨訪期內(nèi)無一例復發(fā);而超出Milan 標準的復發(fā)性肝癌病人，則全部復發(fā)。證實了Milan 標準同樣適用于復發(fā)性肝癌。同時，如果初次手術切除時符合Milan 標準，復發(fā)時也符合Milan 標準，那么患者預后相對于初次手術不符合Milan 標準者會更好。Li 等［11］一項Mata 分析指出，挽救性肝移植與初次肝移植相比，其1，3，5年的總生存率及無病生存率均無明顯差異。因此，挽救性肝移植對于符合Milan 標準的復發(fā)性肝癌是一種很好的治療方法，但供肝缺乏仍是限制其臨床廣泛應用的主要瓶頸。

2 非外科治療

再切除雖然是目前最理想、療效最好的治療選擇，但由于嚴重肝硬化、正常肝臟體積受限以及腫瘤復發(fā)的多發(fā)性等問題的存在，使得肝癌再切除的機會減少。挽救性肝移植在目前來說是一種理想但無法廣泛推廣應用的治療策略。因此非手術治療，主要是經(jīng)皮肝動脈栓塞化療(TACE)和局部消融治療，成為目前肝癌術后復發(fā)的最主要治療方式。

由于復發(fā)性肝癌多為多發(fā)病灶，特別是對于首次切除1年內(nèi)發(fā)生的轉(zhuǎn)移性復發(fā)肝癌，在腫瘤轉(zhuǎn)移病灶發(fā)現(xiàn)的同時，大部分隱藏了影像學檢查無法探及的潛在微小轉(zhuǎn)移灶，這類復發(fā)性肝癌手術或局部消融難于獲得較好的療效。而TACE 作為一種全肝治療方法，對于此類患者，較手術切除和局部消融有明顯優(yōu)勢，可以達到良好的效果。文獻報道，復發(fā)肝癌經(jīng)TACE 治療后，1年生存率達64%～88%，2年為24%～57%，3年為5%～45%［12］。Choi 等［12］分析了TACE 治療復發(fā)性肝癌的安全性及療效，發(fā)現(xiàn)對于多發(fā)、腫瘤較大且肝功能不能耐受手術的患者，TACE 可以顯著改善此類病人的預后，5年生存率可以達到30%;而腫瘤復發(fā)間隔時間是影響預后的主要因素之一。

局部消融治療復發(fā)性肝癌有以下優(yōu)勢［13－19］:(1)肝癌切除術后的患者大都接受比較嚴密的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)復發(fā)時腫瘤較小，適合局部消融治療;(2)由于局部消融治療的微創(chuàng)性和簡便性，可反復多次進行，適合肝癌需反復治療的特點;(3)對于肝癌切除術后余肝不足、肝臟儲備功能不適合接受再次手術治療的患者，局部消融治療也更為安全。我們曾通過病例對照研究分析了射頻消融與再次手術切除治療復發(fā)性肝癌的療效，在對于直徑≤5 cm，復發(fā)腫瘤≤3個病灶的復發(fā)性肝癌患者中，其再切除與射頻消融治療后5年的總體生存率分別為27.6%，39.9%，兩者之間并無統(tǒng)計學差異［17］。而在治療相關并發(fā)癥方面，再切除治療引起的出血、肝腹水、肝衰竭等遠遠高于射頻治療。國內(nèi)外多個分析報道也得出了相同的結(jié)論。

復發(fā)肝癌的放射治療也逐漸受到重視［20－21］。Huang 等［21］回顧性分析cyber-knife 立體定位放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)在復發(fā)性肝癌的療效，指出相對于其他非手術治療方法，SBRT 有以下優(yōu)勢:(1)局部控制率高，與其他治療方法療效相當，2年總生存率可達到64%;(2)安全、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，其RILD 發(fā)生率5.5%;(3)方便簡單，可不住院治療。當然也應當看到，放射治療仍是局部控制腫瘤，對于復發(fā)性肝癌，需要聯(lián)合其他治療方法才能進一步提高總體療效。另外，約有41%患者對放射治療不敏感，尋找放射敏感性的生物標記物可以對不同患者采取個體化治療從而提高臨床效果，延長總體生存時間。

3 全身系統(tǒng)藥物治療

肝癌的全身系統(tǒng)藥物治療目前主要是索拉非尼分子靶向治療和全身化療。SHARP 研究［22］及ORIENTAL 研究［23］確立了索拉非尼在進展期肝細胞癌中的地位，成為晚期肝癌標準的一線治療方案。近年來各種新藥的出現(xiàn)成為肝癌臨床研究的主力軍，有望在進展期肝癌的治療中得到進一步突破。復發(fā)性肝癌患者多為肝內(nèi)多發(fā)復發(fā)，常還合并肝外轉(zhuǎn)移，上述的外科和非外科治療方法均是針對肝內(nèi)病灶，雖然目前還沒有關于全身系統(tǒng)性藥物治療肝癌術后復發(fā)的相關研究，但藥物治療在控制腫瘤進展中卻發(fā)揮了不可替代的作用。但也應當看到，分子靶向治療雖然為腫瘤個體化治療帶來了一線曙光，單純的藥物治療對肝癌術后復發(fā)的療效仍有限，我們要把手術切除、局部消融、血管介入等治療放在首要位置，當這些治療仍不能控制腫瘤進展時，藥物治療可以發(fā)揮作用。

4 復發(fā)性肝癌的多學科綜合治療

大部分的復發(fā)性肝癌都需要多學科的綜合治療，目前比較常用的聯(lián)合治療方式主要有以下幾種:

(1)TACE 聯(lián)合外科治療。在進行復發(fā)肝癌再次手術切除或者挽救性肝移植之前，先行TACE 治療，一方面可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)潛在的影像學檢查未能發(fā)現(xiàn)的復發(fā)病灶，另一方面可以獲得一定的時間，觀察復發(fā)病灶的生物學特性。如果在行TACE 治療后，腫瘤在短期內(nèi)病灶數(shù)目明顯增多，增大，則避免了無謂的高風險的再次手術或者肝移植治療。如果在一定時間內(nèi)腫瘤數(shù)目和大小沒有明顯變化，則認為腫瘤生物學特性較好，可以考慮再次手術或者肝移植治療。特別是對于1年內(nèi)復發(fā)的病例，在外科治療前應考慮先行TACE 治療［7］。

(2)TACE +局部治療。主要有TACE+局部消融［24－25］、RFA +無水酒精注射［19］、TACE +放療等。TACE 聯(lián)合局部消融治療的策略是目前最為常用的治療模式。TACE 可以栓塞腫瘤供血血管，減少腫瘤內(nèi)血液流動，降低“熱流失效應”，提高后續(xù)局部消融治療的效果;同時TACE 是對全肝有效的治療，通過全肝加局部的組合，可望最大限度地殺滅腫瘤細胞。最近的前瞻性臨床隨機對照研究［24－25］結(jié)果表明:TACE 聯(lián)合RFA 治療由于單一的RFA治療，特別是對于復發(fā)小肝癌，聯(lián)合治療治療的效果顯著由于單純RFA 治療，5年生存率分別為45.6%和35.9%。在亞組分析中，對于腫瘤直徑在3～5 cm 或復發(fā)時間少于1年的患者中，聯(lián)合治療的優(yōu)勢更加明顯;而對于直徑≤3 cm，復發(fā)時間大于一年的病人，TACE 聯(lián)合RFA 與單純RFA 治療療效并無明顯差異。

(3)TACE +全身系統(tǒng)治療。對于彌漫性肝內(nèi)復發(fā)，或者合并肝外轉(zhuǎn)移的病例，TACE 聯(lián)合靶向藥物治療也是比較理想的治療模式，以索拉非尼為例，TACE 可以暫時阻斷腫瘤血供，導致腫瘤壞死;然而長時間后，存活的腫瘤為了生存會生成更多的腫瘤血管來滿足其營養(yǎng)。作為具有血管生成抑制作用的索拉非尼聯(lián)合TACE 抑制腫瘤血管生成，來增強腫瘤控制效果。雖然聯(lián)合治療對于復發(fā)性肝癌的相關臨床研究目前較少，但各種治療方式的選擇及聯(lián)合應用為我們臨床治療肝癌術后復發(fā)提供了不同選擇。

綜上所述，肝細胞癌切除術后復發(fā)的治療方式選擇多種多樣，有外科治療、介入治療、消融治療、靶向藥物治療等，為復發(fā)性肝癌患者獲得長期生存提供了更多保證。針對不同患者的肝臟情況、全身狀況以及腫瘤復發(fā)情況選擇不同治療方法以及聯(lián)合治療方式，可以顯著提高患者的生存時間。目前對于復發(fā)性肝癌的臨床治療，還有很多不規(guī)范的情況。在肝癌總體療效沒有明顯進展的情況下，規(guī)范復發(fā)性肝癌的治療原則，為肝癌術后復發(fā)制定合理的治療方案，可以顯著提高肝癌患者的總體生存狀況。因此，開展各項關于復發(fā)性肝癌的臨床研究，尋找循證醫(yī)學證據(jù)是目前重要的課題之一。

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