索拉非尼在肝癌外科綜合治療中的價(jià)值

王文濤，張 鵬，嚴(yán)律南

四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科，成都 610041

1 肝癌的現(xiàn)狀及治療方式

肝細(xì)胞性肝癌(肝癌hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率在所有腫瘤中居第5 位，在腫瘤導(dǎo)致的死亡人數(shù)中位居第三［1－2］。目前外科手術(shù)治療仍然是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的主要途徑，由于肝癌發(fā)病隱匿，發(fā)展迅速，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期階段，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，肝癌的總體手術(shù)切除率只有10%～30%［3－4］。晚期肝癌治療手段相對(duì)較多，包括介入、射頻消融、瘤內(nèi)無(wú)水酒精注射等，這些療法雖然使得部分患者受益，但是總體療效欠佳。近年來(lái)，以索拉非尼為代表的分子靶向藥物的問(wèn)世給晚期肝癌患者帶來(lái)了曙光，為肝癌的外科綜合治療提供了新的思路。

2 分子靶向治療基礎(chǔ)及其外科應(yīng)用

2.1 什么是分子靶向治療

分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇性的阻斷、干預(yù)該標(biāo)志性分子的調(diào)控和密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果［5］。近幾年分子靶向治療受到了高度關(guān)注，并取得了一定的療效。甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的多靶點(diǎn)靶向治療藥物，是一種新型的口服多靶點(diǎn)抗腫瘤藥，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體，同時(shí)使ras/raf/MAPK 級(jí)聯(lián)反應(yīng)中flt-3、c-kit和細(xì)胞內(nèi)絲/蘇氨酸激酶表達(dá)降低，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤新血管生成，而起到雙重抗腫瘤的作用［3，6］。

2.2 索拉非尼在肝癌外科綜合治療中的價(jià)應(yīng)用

2.2.1 索拉非尼單藥

分別在歐美地區(qū)和亞太地區(qū)進(jìn)行的多中心、Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的SHARP 研究和Oriental 研究結(jié)果均證實(shí)索拉非尼單藥可以明顯延長(zhǎng)晚期肝癌總體生存時(shí)間(overall survival，OS)(10.7個(gè)月vs 7.9個(gè)月，P=0.014;6.5個(gè)月vs 4.2個(gè)月，P＜0.001)和 疾 病 進(jìn) 展 時(shí) 間(time to progression，TTP)(2.8個(gè)月vs 1.4個(gè)月，P＜0.001;5.5個(gè)月vs 2.8個(gè)月，P＜0.001)，且藥物不良反應(yīng)耐受良好［3，7］。Abou-Alfa 等［8］報(bào)道索拉非尼單藥治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明:137例無(wú)法手術(shù)晚期肝癌患者中，3例(2.2%)腫瘤部分緩解，8例(5.8%)輕度緩解，46例(33.6%)病情穩(wěn)定超過(guò)16 周，疾病進(jìn)展時(shí)間為4.2個(gè)月，總體生存時(shí)間為9.2個(gè)月，藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)主要包括:乏力(9.5%)、腹瀉(8.0%)和手足皮膚反應(yīng)綜合征(5.1%)，不良反應(yīng)耐受良好。巴塞羅那肝癌治療指南中將索拉非尼列為BCLC (barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期C 期的推薦用藥［9］。以上研究結(jié)果提供了高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證實(shí)索拉非尼是目前唯一被證明可以明顯延長(zhǎng)晚期肝癌患者生存時(shí)間的分子靶向治療藥物。

2.2.2 索拉非尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)

以肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)為主的綜合治療措施仍是當(dāng)前治療晚期肝癌的重要手段，但TACE 術(shù)后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和周圍肝組織缺氧，在栓塞腫瘤血管的同時(shí)也使腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)水平升高，而VEGF 過(guò)度表達(dá)及其信號(hào)通路的激活在腫瘤進(jìn)展和血管生成中發(fā)揮重要作用，進(jìn)而引起殘存腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，甚至新瘤灶的生成［10］。索拉非尼通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體(如VEGFR和PDGFR)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤新血管生成，而起到雙重抗腫瘤的作用［11－12］。索拉非尼聯(lián)合TACE 與安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(SPACE 試驗(yàn))研究結(jié)果表明:索拉非尼組較安慰劑組明顯改善患者疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)［13］，Abdel-Rahman 等［14］研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合TACE 療效優(yōu)與索拉非尼單一治療，且不良反應(yīng)耐受良好。Choi 等［15］回顧性335例BCLC C 期的肝癌患者，164例接受索拉非尼聯(lián)合TACE 治療，191例接受索拉非尼單藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的OS和TTP 均較單藥治療組延長(zhǎng)(OS:8.9個(gè)月vs 5.9個(gè)月，P=0.009;TTP:2.5個(gè)月vs 2.1個(gè)月，P=0.008)。整體來(lái)說(shuō)，索拉非尼聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥的效果值得期待。

2.2.3 肝切除/肝移植前降期治療

肝癌的降期治療是指因腫瘤太大，手術(shù)切除后剩余的無(wú)瘤肝組織無(wú)法滿足正常的生理需求或者門靜脈、肝靜脈主干有癌栓而導(dǎo)致最初無(wú)法手術(shù)切除，通過(guò)一些原來(lái)旨在姑息性治療的方法，使原來(lái)無(wú)法手術(shù)切除的肝癌變?yōu)榭梢郧谐?6－17］。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用不同腫瘤降期手段，約8%～18%患者可獲得降期后手術(shù)切除，術(shù)后5年生存率約25%～57%［18］。Barbier［19］報(bào)道了兩例晚期肝癌患者經(jīng)過(guò)9個(gè)月的索拉非尼降期治療，腫瘤有不同程度的縮小，隨后都實(shí)施了肝切除手術(shù)，術(shù)后隨訪6 周未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。Bathaix［20］報(bào)道了1例通過(guò)索拉非尼聯(lián)合TACE、射頻使腫瘤縮小，為手術(shù)切除腫瘤創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。Vagefi 等［21］報(bào)道1例通過(guò)索拉非尼聯(lián)合放療使肝癌患者腫瘤減小，最終符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，二期行肝移植治療，效果良好。盡管目前經(jīng)索拉非尼降期治療后手術(shù)切除/肝移植的報(bào)道日漸增多，但是尚缺乏大規(guī)模和多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2.4 肝移植/肝切除術(shù)后輔助治療

肝癌肝切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)成為嚴(yán)重影響患者預(yù)后的一個(gè)重要因素，約有70%的患者會(huì)在肝臟切除術(shù)后5年出現(xiàn)復(fù)發(fā)，肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)已成為致死的主要因素［22］。索拉非尼的獨(dú)特作用機(jī)制促使研究者開(kāi)始探索其降低肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的價(jià)值，對(duì)于已經(jīng)接受過(guò)根治性手術(shù)的肝癌患者，索拉非尼被認(rèn)為是一種有效的輔助治療方式［23］。Feng 等［24］發(fā)現(xiàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中肝切除術(shù)后聯(lián)合索拉非尼治療療效優(yōu)于單獨(dú)切除，可以減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存期。目前應(yīng)用索拉非尼作為肝癌肝切除術(shù)后輔助治療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照前瞻性臨床研究(STORM 試驗(yàn))正在全球開(kāi)展，該研究預(yù)計(jì)在2014年底結(jié)束，該項(xiàng)研究若取得陽(yáng)性結(jié)果則非常令人鼓舞［25－26］。

3 結(jié)語(yǔ)

肝癌是世界上最常見(jiàn)、高致死率的腫瘤之一，全世界大約每年有630 萬(wàn)人死于肝癌［2］。肝癌的治療從最初的單一手術(shù)切除到手術(shù)聯(lián)合放、化療的外科綜合治療，在一定程度上改善了預(yù)后，延長(zhǎng)了生存時(shí)間［27］，但是近20年來(lái)肝癌的治療效果并無(wú)明顯改善。以索拉非尼為代表的分子靶向藥物改變了晚期肝癌的傳統(tǒng)治療模式，目前索拉非尼越來(lái)越多的被用于肝癌的外科綜合治療，如切除、介入、射頻消融術(shù)后聯(lián)合索拉非尼預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，降期治療獲取手術(shù)切除等，也取得了一定的療效，但缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，有待于進(jìn)一步研究。

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