重視抗HBV 在肝癌治療中的作用

王 捷

中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院肝膽外科，廣州 510120

1 乙型肝炎病毒感染是我國肝癌發(fā)生最主要的危險因素

世界衛(wèi)生組織(WHO)調(diào)查表明，全世界現(xiàn)有將近4 億慢性HBV 攜帶者，80%以上的原發(fā)性肝癌(HCC)患者伴有HBV 感染，持續(xù)HBV 感染者發(fā)生HCC 的概率比正常人群高100～200 倍。我國是HBV 感染高發(fā)區(qū)，我國肝癌多合并慢性肝炎及肝硬化，后者合并率可達85%。

在發(fā)達國家肝細胞肝癌患者中，HCV 感染率超過50%。匯總發(fā)達國家14367例肝癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中有10660 (74.19%)例血清抗-HCV 陽性，提示發(fā)達國家肝癌的主要病因是HCV 感染。Oliveri［1］指出，在意大利，排除其他危險因素的HCC 患者抗-HCV 陽性率為37%，提示HCV 的致癌潛力。而在發(fā)展中國家的報道中，除了Budihusoda［2］等報道印尼64例肝癌患者抗-HCV 陽性率為65.5% 外，其余均在4.0%～38.5%，提示HCV 不是發(fā)展中國家肝癌的主要病因。

HBV 主要通過與宿主DNA 隨機整合，常見的有HBX 基因等。HBV DNA 整合后可以通過順式激活和反式激活作用導(dǎo)致宿主細胞抑癌基因功能喪失或癌基因激活，或產(chǎn)生突變蛋白，從而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。理論上說，預(yù)防HBV 對于肝癌的預(yù)防有著重要的意義，但是目前尚無大規(guī)模的前瞻對隨機照研究。

我們課題組在先前的研究中，對466例肝細胞癌患者進行了甲、乙、丙、丁、戊及庚型肝炎病毒感染情況，經(jīng)過系列研究揭示了中國人肝細胞癌患者肝炎病毒的感染情況、臨床特點。明確地指出乙型肝炎病毒在中國人肝癌患者中感染占據(jù)絕對主要的地位［3－4］。

2 抗病毒治療可以降低肝癌圍手術(shù)期并發(fā)癥

過去基于血清HBeAg 及HBcAg 是反映復(fù)制的標準，認為肝癌患者同慢性HBV 感染的患者一樣，HBV 復(fù)制降低。如Beasley 提出［5］:肝癌階段的HBV 基本處于非活動狀態(tài)。因此，針對乙肝病毒的治療往往被忽視，尤其是在外科干預(yù)的圍手術(shù)期。目前認為HBeAb 陽性并不代表病毒復(fù)制不活躍。血液中發(fā)現(xiàn)病毒的DNA 即表明患者體內(nèi)病毒處于活躍復(fù)制狀態(tài)，并表明有傳染性。臨床資料中，部分合并HBV 感染的肝癌患者外科處理后無法達到預(yù)期的治療效果;HBV 在部分肝癌患者體內(nèi)仍處于活躍的復(fù)制狀態(tài)，且外科治療可激活HBV 的復(fù)制能力，加重肝功能的損害。

筆者所在醫(yī)院對肝癌患者圍手術(shù)期抗HBV 治療對術(shù)后恢復(fù)影響的研究表明［6］:手術(shù)后肝癌患者HBV-DNA 檢出率明顯高于術(shù)前，而接受圍手術(shù)期抗病毒治療的患者術(shù)后2 周內(nèi)腹水、黃疸、肝性腦病等發(fā)生率明顯低于未接受抗病毒治療的患者。因此，我們認為外科干預(yù)可以激活HBV 的復(fù)制能力，而抗HBV 治療可以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥。Dan等［7］回顧性分析了218例接受射頻消融或手術(shù)切除的肝癌病人圍手術(shù)期HBV 活動情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn):射頻或手術(shù)后HBV 再次激活的比例為9.2%，而接受抗病毒治療的患者其HBV 再次激活的比例遠低于未接受抗病毒治療的患者。Thia 等［8］報道，低HBV-DNA 負荷的肝癌術(shù)后患者，ALT和AST 的升高水平要明顯低于高HBV-DNA 負荷的患者，且HBV-DNA 高負荷的患者術(shù)后發(fā)生病毒性急性肝炎的比例明顯升高。

3 HBV 感染也是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素

Di-Peng Ou 等［9］分析了270例肝癌，并且對162例肝癌患者術(shù)后進行了平均1742 d 的隨訪(7～4200 d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中有136例患者發(fā)生肝癌復(fù)發(fā)，其中術(shù)后第一年復(fù)發(fā)率達到了最高峰，然后每年遞減。研究證實HBV 感染可以促進肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。在270例肝癌患者中，HBV 感染率為88.5%，而在136例發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中，HBV的感染率為94.1%。在隨訪的162例患者中，有147例病人感染HBV，其中又有128例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而15例HBV 陰性肝癌患者中，僅有8例出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。這證實HBV 感染式肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的一個重要原因。該研究還發(fā)現(xiàn)，肝癌的復(fù)發(fā)不但與HBV 的感染有關(guān)，另外與HBV 感染的狀態(tài)有關(guān)，HBsAg+BeAb+HBcAb+在136例復(fù)發(fā)病人中，所占比例高達45.6%，遠遠高于其它形式的感染。同時，復(fù)發(fā)的、非局限性肝癌中的HBV 感染率明顯增高，這也可以解釋為在肝癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移過程中，HBV 在非局限性肝癌中比局限的小肝癌更容易復(fù)制，從另一個角度來證實前者的預(yù)后比后者要差。

Kubo 等［10］對30例HBsAg 陽性的肝癌患者，術(shù)后進行了為期3年的隨訪，術(shù)后發(fā)生肝炎加重的病人，其肝癌復(fù)發(fā)率明顯增高(P=0.0084)，而且術(shù)后持續(xù)的高HBV DNA 拷貝(5.0 mEq/ml，P=0.001)、術(shù)后HBsAg 持續(xù)表達(P=0.0421)的病人中的肝癌復(fù)發(fā)率明顯增高。術(shù)后持續(xù)血清中高濃度的HBV DNA 患者，其生存期明顯縮短(P=0.0447)，這部分患者最終死于肝癌的復(fù)發(fā)。Poon等［11］對246例肝癌根治切除術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的126例患者進行研究，1年內(nèi)復(fù)發(fā)的80例為早期復(fù)發(fā)組，1年后復(fù)發(fā)的46例為晚期復(fù)發(fā)組。單因素研究表明早期復(fù)發(fā)組危險因素有:腫瘤術(shù)前破裂、瘤結(jié)節(jié)直徑＞5 cm、存在衛(wèi)星病灶、靜脈浸潤、p TNM 分期處于進展期。晚期復(fù)發(fā)組的危險因素有:術(shù)前血漿蛋白＜40 g/ L、血清ATL ＞50 IU/ L、存在肝硬化。多因素分析表明術(shù)前肝癌破裂和靜脈浸潤是早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，肝硬化是晚期復(fù)發(fā)的惟一顯著危險因素。Yao 等［12］將術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)定為早期復(fù)發(fā)，對54例肝癌切除術(shù)后21例早期復(fù)發(fā)病例研究顯示，術(shù)前血清組織多肽特異性抗原≥150 U/L、顯微鏡下切緣陽性、腫瘤＞5 cm 是早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Imamura 等以術(shù)后2年為界，分為早、晚期復(fù)發(fā)組，研究發(fā)現(xiàn)不規(guī)則肝切除、存在微血管浸潤、血清甲胎蛋白≥32 ng/ml 是早期危險因素，而晚期復(fù)發(fā)與肝炎活動、腫瘤病灶數(shù)目、腫瘤大體分型有關(guān)。

近年在肝癌肝移植手術(shù)隨訪研究也發(fā)現(xiàn):HBV相關(guān)性的肝移植術(shù)后趨向于復(fù)發(fā)，期限生存率明顯低于無HBV 感染的肝移植，這可能也與術(shù)后短期內(nèi)HBV 的活躍有關(guān)。肝移植前抗HBV 感染的術(shù)后復(fù)發(fā)率低于未抗HBV 感染組，提示肝移植前抗HBV 感染是一項影響愈后的重要措施。

HBV 可以通過各種途徑促進肝癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［13］，如激活HBx 基因、與宿主DNA 整合、破壞正常肝細胞的凋亡機制、使P53 基因失活，促進腫瘤細胞外基質(zhì)降解等。另外，由HBV 感染引起肝硬化并在此基礎(chǔ)上發(fā)生肝癌的患者，其肝臟在手術(shù)后仍然處在肝硬化狀態(tài)，不能逆轉(zhuǎn)。而呈肝硬化改變的肝臟是肝癌生長的土壤，較其他促癌因素的敏感性更高，因此，在HBV 產(chǎn)生的促肝癌發(fā)生機制的作用下，其再發(fā)肝癌的時間比初次發(fā)病要明顯縮短，在1年內(nèi)就可以發(fā)生。

4 抗病毒治療在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的作用

鑒于上述研究結(jié)果，從理論上來說，肝癌術(shù)后利用藥物控制HBV 的復(fù)制，可以有效降低肝癌的復(fù)發(fā)率。事實上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在伴HCV 感染的肝癌患者中，術(shù)后干擾素(IFN)治療對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。原因可能在于:首先，在HCV 感染的慢性肝炎患者中，長期應(yīng)用IFN 清除血液中的病毒后，肝癌的發(fā)生率明顯降低;其次，根治性肝癌切除手術(shù)后的肝癌復(fù)發(fā)大多來自多中心病灶，而這與HCC 的病毒血癥成明顯相關(guān)性;第三，IFN 自身具有一定的抗腫瘤作用，特別是早期腫瘤。

針對HBV 相關(guān)性肝癌，Miao［14］發(fā)表的一項meta 分析研究表明，術(shù)后抗病毒治療可以降低肝癌術(shù)后1、2、3、5年的復(fù)發(fā)率。一些小樣本量的RCT研究也對肝癌術(shù)后抗病毒治療的效果進行了評價。Kuzuya 等［15］的研究認為，肝癌術(shù)后抗病毒治療與否對腫瘤復(fù)發(fā)率的影響并無顯著性差異。其報道拉米夫定治療組術(shù)后1、2、3年的復(fù)發(fā)率分別為13.5%，35.1%，35.1%，而對照組分別為13.4%，39.2%和53.2%。而RCT 研究顯示拉米夫定可以推遲那些伴有肝纖維化或肝硬化的肝癌病人的疾病進展，并且明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率，在拉米夫定治療組中，僅有3.9%病人復(fù)發(fā)，而對照組有7.4%病人復(fù)發(fā)。Urata 等［16］的研究發(fā)現(xiàn):血清中HBVDNA 水平大于104是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的一個非常強的影響因素，而肝癌術(shù)后抗病毒治療可以明顯提高患者的累積生存率。當然，由于該實驗只入組了70例病人，故其說服力略顯不足。報道了157例患者，其中89例術(shù)后進行了抗病毒治療，術(shù)后5年的累積復(fù)發(fā)率抗病毒治療組為55%，而非-抗病毒治療組為73%，兩者有明顯差異。文獻對103例接受射頻消融/手術(shù)切除根治性治療的肝癌患者的研究也發(fā)現(xiàn):根治性治療前后應(yīng)用抗病毒治療患者的復(fù)發(fā)率顯著低于未接受抗病毒治療的患者。

有一些研究并沒有發(fā)現(xiàn)術(shù)后抗病毒治療可以降低復(fù)發(fā)率，但是對于患者總體生存而言卻具有明顯好處。出現(xiàn)這種現(xiàn)象這可能是由于抗病毒治療導(dǎo)致病毒的清除，促進了肝臟細胞的再生，因此使得患者對于復(fù)發(fā)后的治療的耐受明顯增高，從而導(dǎo)致雖然復(fù)發(fā)率無差別，但是生存時間卻延長［17］。程樹群等［18］的研究表明:術(shù)后給予拉米夫定和胸腺肽抗病毒復(fù)制，發(fā)現(xiàn)并不能降低肝癌復(fù)發(fā)率，但是可以延長病人術(shù)后生存期。中國學(xué)者李楠等進行的一項前贍性非隨機對照研究顯示肝切除術(shù)后應(yīng)用干擾素治療能夠促進病毒清除，改善肝臟背景，但復(fù)發(fā)率并無顯著下降。

由上可見，對于HBV 相關(guān)性肝癌，抗HBV 治療無論是在肝癌圍手術(shù)期的處理，還是在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防方面，在肝癌治療的整個過程中均扮演了重要的角色。因此，在肝癌的臨床治療中，必須重視抗HBV 的治療。

［1］Oliveri F，Brunetto MR，Actis GC，et al.Pathobiology of chronic hepatitis virus infection and hepatocellular carcinoma (HCC)［J］.Ital J Gastroenterol.1991，23(8):498－502.

［2］Hirohashi K，Shuto T，Kubo S，et al.Prognostic factors after recurrence of resected hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus［J］.J Hepatobiliary Pancreat Surg，2001，8(1):81－86.

［3］陳濤，區(qū)慶嘉，陳積圣.中國肝癌病人乙型、丙型、庚型肝炎病毒感染及臨床特點［J］.中華普通外科雜志，1998，13(10):368.

［4］陳濤，區(qū)慶嘉，陳積圣，等.肝癌病人乙型肝炎病毒復(fù)制狀態(tài)及對外科干預(yù)的反應(yīng)［J］.中國實用外科雜志，1997，17(10):587－589.

［5］Beasley RP.Hepatitis B virus:the major etiology of hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，1988，61 (10):1942－1945.

［6］王輝，區(qū)慶嘉，陳濤，等.拉米夫定對肝癌圍手術(shù)期乙肝病毒活躍的防治研究［J］.中國實用外科雜志，2001，21(1):95－97.

［7］Dan JQ，Zhang YJ，Huang JT，et al.Hepatitis B virus reactivation after radiofrequency ablation or hepatic resection for HBV-related small hepatocellular carcinoma:A retrospective study［J］.EJSO，2013，39 (6):865－872.

［8］ThiaTJ，Lui HF，Ooi LL，et al.A study into the risk of exacerbation of chronic hepatitis B after liver resection for hepatocellular carcinoma.J Gastrointest Surg［J］.2007，11(5):612－618.

［9］Di-Peng Ou，Lian-Yue Yang，Geng-Wen Huang，et al.Clinical analysis of the risk factors for recurrence of HCC and itsrelationship with HBV［J］.World J Gastroenterol，2005，11(14):2061－2066.

［10］Kubo S，Hirohashi K，Tanaka H，et al.Virologic and biochemical changes and prognosis after liver resection for hepatitis B virusrelated hepatocellular carcinoma［J］.Dig Surg，2001，18(1):26－33.

［11］Poon RT，Wong J.Long-term disease-free survival after resection of hepatocellular carcinoma:both tumor behavior and surgeon＇s performance are important determinants［J］.Ann Surg Oncol，2003，10(8):834－836.

［12］Yao FY，Kinkhabwala M，LaBerge JM，et al.The impact of preoperative loco-regional therapy on outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma ［J］.Am J Transplant，2005，5(4 Pt 1):795－804.

［13］Qi Zhang，Guangwen Cao.Genotypes，mutations，and viral load of hepatitis B virus and the risk of hepatocellular carcinoma［J］.Hepat Mon，2011，11(2):86－91.

［14］RY.Miao，HT.Zhao，HY.Yang，et al.Postoperative adjuvant antiviral therapy for hepatitis B/C virus-related hepatocellular carcinoma:a meta-analysis ［J］.World Journal of Gastroenterology，2010，16(23):2931－2942.

［15］Kuzuya T，Katano Y，Kumada T，et al.Efficacy of antiviral therapy with lamivudine after initial treatment for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma ［J］.Journal of Gastroenterology and Hepatology，2007，22(11):1929－1935.

［16］Urata Y，Kubo S，Takemura S，et al.Effects of antiviral therapy on long-term outcome after liver resection for hepatitis B virusrelated hepatocellular carcinoma［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2012，19(8):685－696.

［17］LiN，Lai ECH，Shi J，et al.A comparative study of antiviral therapy after resection of hepatocellular carcinoma in the immune-active phase of hepatitis B virus infection［J］.Annals of Surgical Oncology，2010，17(1):179－185.

［18］程樹群，吳孟超，陳漢，等.拉米夫定結(jié)合胸腺肽治療對合并活動性肝炎肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響［J］.中華腫瘤雜志，2005，27(2):114－116.