關(guān)于提高肝癌外科療效的途徑

湯釗猷

復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海 200032

近幾十年來，通過肝癌的規(guī)則性切除，放射治療和化學(xué)治療，早期診斷早期治療的突破，經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療栓塞的應(yīng)用，射頻消融等局部治療的問世，肝癌肝移植的開展，以及分子靶向治療的合用等，使肝癌外科的療效日益提高。然而，肝癌的總療效仍強差人意，為進一步提高肝癌外科的療效，仍有大量工作要做，以下幾點值得重視。

1 早期診斷和早期切除仍是提高肝癌外科療效的最主要途徑

復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所(以下簡稱本所)的資料表明，肝癌手術(shù)切除從群體的角度，生存率與腫瘤直徑呈負相關(guān)，即直徑越小，切除后的生存率越高，肝癌住院病人的5年生存率已從20 世紀(jì)50 至60年代的2.8%，逐步提高到近10年的44.0%，這個提高基本上與小肝癌切除比例由0.9% 提高到50.9%相一致。文獻中美國和意大利兩個大系列分析，也認(rèn)為肝癌生存率的提高主要得益于早期診斷和早期治療(Altekruse 等Hepatology 2012;Santi 等J Hepatol 2012)。本所早期肝癌病人的比例明顯提高，主要來源于單位開展的年度體檢發(fā)現(xiàn)，也有部分是肝癌高危險人群的定期監(jiān)測所發(fā)現(xiàn)。對外科醫(yī)生而言，關(guān)鍵是根據(jù)乙型和丙型肝炎背景、腫瘤標(biāo)記和影像醫(yī)學(xué)結(jié)果能早期作出正確診斷并及時進行手術(shù)。在早期診斷指標(biāo)中，甲胎蛋白仍被認(rèn)為對肝癌監(jiān)測有用(Giannini 等Hepatology 2011);薈萃分析提示，高爾基蛋白73 診斷肝癌的準(zhǔn)確性與甲胎蛋白相仿(Zhou 等BMC-Cancer 2012);有報道骨橋蛋白(Shang 等Hepatology 2012)和血微小RNA-21(Tomimaru 等J Hepatol 2012)優(yōu)于甲胎蛋白。本所小肝癌(直徑≤5 cm)的5年生存率:肝移植(米蘭標(biāo)準(zhǔn)n=163)為76.9%，切除(n=6510)為58.2%，射頻消融(RFA，n=482)為47.9%。對比小肝癌切除和射頻消融，文獻認(rèn)為二者總生存率相仿，但切除的無瘤生存率較好。

2 綜合治療是提高肝癌外科療效的長遠方向

由于肝癌是多種因素引起、多基因參與、多階段形成的全身性疾病，為此綜合治療是長遠方向。過去外科醫(yī)生大多滿足于腫瘤被切除，而很少考慮術(shù)前術(shù)后為提高療效的相應(yīng)治療。如上所述，即使小肝癌切除，其5年生存率也沒有超過60%，即5年內(nèi)仍有近半數(shù)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。過去綜合治療模式主要是“消滅+消滅”，例如手術(shù)前后合并放療、化療或經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療栓塞(TACE)，其中多種消滅肝癌的療法合用，待腫瘤縮小后行“降期后切除”是綜合治療提高療效的典型模式。本所過去資料顯示，“不能切除肝癌的縮小(降期)后切除”，由于獲得二期切除的肝癌已屬于小肝癌，其5年生存率也僅略低于小肝癌切除。近年TACE 的廣泛開展，已使不少原先不能切除的肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)槟芮谐?，但可惜這些病人中僅少數(shù)轉(zhuǎn)到外科做二期切除，從而失去可能的根治希望，這也是為什么近年主張多學(xué)科聯(lián)合治療的原因。通過二聯(lián)或三聯(lián)的綜合治療，使腫瘤明顯縮小的比例明顯多于單一的治療。本所資料提示單純TACE 的5年生存率為27.6%，而TACE+RFA 則為44.5%。文獻中“消滅+消滅”模式的報道不少，如健擇+奧鉑使部分晚期肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭芍?Zaana 等J Hepatol 2013)。但值得關(guān)注的是“消滅+改造”模式，如本所早已發(fā)現(xiàn)干擾素α 有助預(yù)防肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(Wang 等Hepatology 2000)，并在臨床隨機對照研究中證實干擾素組的中位生存期為63.8月，而對照組僅為38.8月(Sun 等J Cancer Res Clin Oncol 2006)，薈萃分析也證明其效果。2013年的文獻也證實“切除+干擾素α+利巴韋林”減少術(shù)后復(fù)發(fā)(Hsu 等Hepatology 2013)。所謂“改造”，即不以直接殺滅腫瘤為目的的療法，近年已出現(xiàn)一系列有潛在價值的“改造”療法，“切除+免疫治療劑”、“切除+抗炎劑”、“切除+分化誘導(dǎo)劑”、“切除+中醫(yī)中藥”等，將是值得關(guān)注的綜合治療模式。

3 研究及防治癌轉(zhuǎn)移是提高肝癌外科療效的關(guān)鍵

本所過去40年小肝癌切除的5年生存率沒有進一步提高，提示如不研究轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，則生存率難以進一步提高。近年癌轉(zhuǎn)移的觀念已有改變，如:癌轉(zhuǎn)移是全身性問題，癌轉(zhuǎn)移不是晚期現(xiàn)象(Ye 等Nat Med 2003)，癌轉(zhuǎn)移與免疫炎癥微環(huán)境關(guān)系密切(Budhu 等Cancer Cell 2006)，肝癌干細胞與轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，癌轉(zhuǎn)移潛能可雙向變等。關(guān)于肝癌轉(zhuǎn)移/預(yù)后的評估有不少指標(biāo)，如白介素2 與白介素15(Zhou 等Gut 2010)、骨橋蛋白(Zhang 等Int J Cancer 2011)、角 蛋 白 19 (Kim 等 Hepatology 2011)、乙酰膽堿酯酶(Zhao 等Hepatology 2011)、HTPAP(Ren 等Cancer Res 2011)等。甚至常用的中性白細胞/淋巴細胞比例也有預(yù)測價值(Motomura 等J Hepatol 2013)。癌轉(zhuǎn)移研究重在干預(yù)，全身性干預(yù)可從神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、代謝等方面考慮。抗CTLA-4 抗體Tremelimumab 的問世使“肝癌免疫治療曙光在望”(Sprinzl和Galle.J Hepatol 2013)，但這種單抗也有諸多嚴(yán)重不良反應(yīng)。代謝干預(yù)已日益受到重視，如全身PTEN 水平升高，可導(dǎo)致抑制腫瘤的代謝狀態(tài)(Garcia-Cao 等Cell 2012)。炎癥干預(yù)已有眾多報道，藏紅花可抑制炎癥、誘導(dǎo)凋亡，為潛在抗肝癌藥(Amin 等Hepatology 2011)，清理腸道菌群有助預(yù)防肝癌進展(Darnaud 等J Hepatol 2013)。中醫(yī)中藥是防治肝癌轉(zhuǎn)移研究中值得探索的方面。本所發(fā)現(xiàn)小復(fù)方中藥“松友飲”可降低肝癌“干性”(Jia 等Evid-Based Compliment Alternat Med 2012)，下調(diào)肝星狀細胞分泌的細胞因子，改善微環(huán)境抑制轉(zhuǎn)移(Jia 等BMC-Cancer 2013)。改變生活方式如適度運動，也值得重視(Willyard.Nature 2011)。

4 研究殺癌療法的負面問題及其干預(yù)是提高肝癌外科療效的一條捷徑

本所多年實驗研究發(fā)現(xiàn)，消滅腫瘤療法(包括手術(shù)、放療、化療、肝動脈阻斷、抗血管生成等)通過乏氧、炎癥和抑制免疫等，導(dǎo)致上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，促進殘癌轉(zhuǎn)移，并伴有分子水平的改變。一些臨床常用的無關(guān)藥物，如阿司匹林、苦參素、唑來膦酸、干擾素α、萬特普安、含5 味中藥的小復(fù)方“松友飲”、丹參酮等，有助減輕消滅腫瘤療法的這種負面作用，從而提高療效。這些藥物的作用機制不同，如阿司匹林和唑來膦酸主要通過抗炎作用，中藥小復(fù)方“松友飲”則可降低肝癌“干性”和通過下調(diào)活化的肝星狀細胞分泌的細胞因子改善微環(huán)境，丹參酮IIA 有使血管內(nèi)皮正?；淖饔玫?。本所還發(fā)現(xiàn)，用于治療晚期肝癌的索拉菲尼，雖抑制腫瘤延長生存，但下調(diào)HTATIP2 而促殘癌轉(zhuǎn)移(Zhang 等Gastroenterology 2012);而阿司匹林則可上調(diào)HTATIP2 這個分子，抑制轉(zhuǎn)移和延長生存期(Lu 等PLOS ONE 2013)。索拉菲尼的促殘癌轉(zhuǎn)移作用還與抑制白介素12b 有關(guān)(Zhu 等Angiogenesis 2013)。放射治療通過凋亡機制可產(chǎn)生很強的生長刺激信號使殘癌再增殖，活化的Caspase 3 越多，病人復(fù)發(fā)死亡概率越大(Huang 等Nat Med 2011)。

由于分子生物學(xué)研究的進展，對包括肝癌在內(nèi)的癌癥防治出現(xiàn)了一系列新思路、新途徑，例如小RNA、針對信號傳導(dǎo)、針對腫瘤干細胞、針對微環(huán)境、抗有絲分裂、抗端粒酶、針對異倍體、血管內(nèi)皮正?；?，以及使用“無關(guān)藥物”等，都值得肝癌外科治療過程中給予關(guān)注。相信在不久將來，肝癌外科治療將出現(xiàn)新的格局，使療效得到進一步提高。