TRPV1 在消化系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

史孝敏 李澤培 綜述 彭 燕 審校

四川瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化科(646000)

瞬時受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)屬于瞬時受體電位(transient receptor potential，TRP)離子通道家族，是一種非選擇性陽離子配體門控通道，可探測和整合誘發(fā)痛覺的化學(xué)和熱刺激信號，在炎癥產(chǎn)生和痛覺傳遞過程中發(fā)揮重要作用。TRPV1 可被多種傷害性刺激激活，目前研究最多的為辣椒素、熱刺激(＞43 ℃)和氫離子［1］。近年來諸多研究［2～4］發(fā)現(xiàn)，TRPV1 與胃潰瘍、功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)等消化系統(tǒng)疾病存在一定聯(lián)系。本文就TRPV1 在消化系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、TRPV1 在消化道中的分布

TRPV1 是神經(jīng)系統(tǒng)特異性受體，廣泛分布于脊髓背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)和迷走神經(jīng)節(jié)的中、小神經(jīng)元。多項(xiàng)研究［5，6］發(fā)現(xiàn)，胃黏膜上皮細(xì)胞、胃壁細(xì)胞、胃竇G 細(xì)胞等非神經(jīng)組織亦有TRPV1 分布。

1.食管:TRPV1 陽性神經(jīng)纖維主要位于食管黏膜固有層，TRPV1 與食管機(jī)械和化學(xué)刺激感覺傳入有關(guān)。王昭金等［7］的研究顯示，大鼠食管黏膜層、黏膜下層、平滑肌以及血管周圍的脊神經(jīng)源性感覺纖維均有TRPV1 表達(dá)。王凱等［8］研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病患者食管黏膜中TRPV1 陽性細(xì)胞較正常對照組顯著增多，TRPV1 主要表達(dá)于上皮基底細(xì)胞層和乳頭附近的上皮細(xì)胞，黏膜固有層神經(jīng)纖維有少量TRPV1 陽性細(xì)胞表達(dá)。

2.胃:Geppetti 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞和壁細(xì)胞均有TRPV1 表達(dá)。Ward 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠、大鼠和豚鼠胃小凹周圍黏膜層、胃竇黏膜下層和肌層血管周圍廣泛表達(dá)TRPV1，胃底、胃竇肌間神經(jīng)節(jié)中TRPV1 的表達(dá)與腸道神經(jīng)元存在聯(lián)系，且以胃竇肌間神經(jīng)節(jié)的TRPV1 表達(dá)與腸道神經(jīng)元的聯(lián)系更為密切。Faussone-Pellegrini 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1 分布于人胃壁細(xì)胞胞質(zhì)，其形態(tài)類似于線粒體樣顆粒物，同時該研究發(fā)現(xiàn)，胃黏膜層、黏膜下層以及終于壁細(xì)胞的神經(jīng)纖維末端均有TRPV1 分布。Kechagias 等［11］研究證實(shí)，人胃竇上皮細(xì)胞TRPV1 反應(yīng)陽性，并表現(xiàn)為內(nèi)分泌樣細(xì)胞特征。Ericson 等［6］研究顯示，人胃竇G 細(xì)胞和黏膜固有層的軸樣結(jié)構(gòu)均有TRPV1 表達(dá)。

3.腸道:TRPV1 在小腸中的分布較廣泛。Rahmati［12］對小鼠空腸研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1 主要位于空腸的傳入神經(jīng)末梢。Ward 等［10］研究顯示，TRPV1 表達(dá)于小鼠、大鼠、豚鼠的空腸、回腸肌間神經(jīng)元、黏膜下層血管周圍，同時該研究發(fā)現(xiàn)，小腸黏膜組織中TRPV1 表達(dá)的陽性率較胃和結(jié)腸組織低。Geppetti 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1 在回腸炎癥性疾病時表達(dá)顯著升高。

此外，TRPV1 在全結(jié)腸、直腸均有表達(dá)。Ward 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠、大鼠、豚鼠的近端、遠(yuǎn)端結(jié)腸肌間神經(jīng)節(jié)、纖維束和纖維叢中均有TRPV1 表達(dá)，近端、遠(yuǎn)端結(jié)腸黏膜下層亦可見TRPV1 表達(dá)，其周圍常伴有黏膜下神經(jīng)節(jié)和血管。Matsumoto 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠直腸、結(jié)腸的黏膜層、黏膜下層、肌層、肌間神經(jīng)叢、黏膜下層動脈、靜脈和淋巴管周圍TRPV1 免疫反應(yīng)陽性。Geppetti 等［9］發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸、回腸炎患者的腸黏膜層、黏膜下層和肌層的神經(jīng)纖維TRPV1 陽性表達(dá)，其陽性率與正常對照組相比顯著升高，且患者癥狀越重，TRPV1 表達(dá)越高。

二、TRPV1 與消化系統(tǒng)疾病

1.TRPV1 與胃潰瘍:傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，辣椒素對胃腸道具有刺激作用，對于潰瘍患者，通常建議其盡量少食用甚至禁止食用辣椒。然而，近年研究顯示，適量的辣椒素可能對胃黏膜具有保護(hù)作用。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，新加坡華人胃潰瘍的發(fā)生率是印度人和馬來人的3 倍，認(rèn)為此與后兩者進(jìn)食辣椒較多有關(guān)［2］。Das 等［14］研究顯示，連續(xù)口服辣椒提取物(100 mg/kg)7 d 可降低阿司匹林誘導(dǎo)大鼠胃潰瘍的發(fā)生率，其機(jī)制與辣椒素激活TRPV1，從而減少胃酸分泌、增加黏液分泌有關(guān)。Horie 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素灌胃能以劑量依賴性的方式抑制大鼠胃黏膜損傷的形成，而給予釕紅(TRPV1 非選擇性阻斷劑)和辣椒平(TRPV1 選擇性阻斷劑)則可使辣椒素對胃黏膜的保護(hù)效應(yīng)減弱。

目前，TRPV1 對胃黏膜的保護(hù)機(jī)制尚未完全闡明，可能與下列因素有關(guān):①增加胃黏膜血流量。Kang 等［16］研究表明，辣椒素可通過增加大鼠胃黏膜血流量發(fā)揮對胃黏膜的保護(hù)作用。②調(diào)節(jié)胃酸分泌。Imatake 等［17］研究顯示，辣椒素可抑制胃酸分泌，其機(jī)制與誘導(dǎo)迷走神經(jīng)失活相關(guān)。③促進(jìn)胃動力。Debreceni 等［18］采用13C-辛酸呼氣試驗(yàn)檢測健康人口服辣椒素(0.4 mg)后的胃排空時間，結(jié)果顯示胃排空時間從(112 ±15)min 降至(99 ±14)min，說明辣椒素可明顯加快胃排空。④促進(jìn)前列腺素、表皮生長因子分泌。Arai等［19］研究表明，小劑量辣椒素可刺激胃腸黏膜產(chǎn)生內(nèi)源性前列腺素I2，參與胃黏膜保護(hù)。Ma 等［20］發(fā)現(xiàn)，辣椒素能刺激唾液腺和血清中表皮生長因子分泌，促進(jìn)黏膜生長。

2.TRPV1 與FD:內(nèi)臟痛覺過敏(visceral hyperalgesia，VHL)是FD 發(fā)生的重要機(jī)制，F(xiàn)D 患者對機(jī)械性擴(kuò)張感覺過敏，此過程可能涉及某些機(jī)械感受器。Hammer 等［3］予54例FD 患者服用辣椒素膠囊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者服用辣椒素后消化不良癥狀評分明顯增高，提示激活TRPV1 可增加FD 患者內(nèi)臟敏感性。Qin 等［21］使用水囊對小鼠十二指腸進(jìn)行擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)，證實(shí)TRPV1 拮抗劑可阻斷十二指腸對擴(kuò)張的反應(yīng)。TRPV1 參與FD VHL 的發(fā)生機(jī)制可能與TRPV1 磷酸化和去磷酸化、P 物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)以及蛋白水解酶激活型受體2(PAR2)激活等有關(guān)。TRPV1 去磷酸化后可使內(nèi)臟感覺急性脫敏，重新磷酸化后內(nèi)臟可恢復(fù)對辣椒素的敏感性。辣椒素可通過與含SP 的一級感覺神經(jīng)終端膜上的某些化合物牢固結(jié)合，使SP 釋放增加，參與痛覺的調(diào)控。CGRP 是一種致炎、致痛的初級傳入痛覺遞質(zhì)，富含于辣椒素敏感性傳入神經(jīng)纖維中。PAR2 在疼痛和炎癥發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用，其對TRPV1 具有調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)細(xì)胞對TRPV1 激動劑的敏感性［3，22，23］。

3.TRPV1 與IBS:Akbar 等［4］對23例IBS 患者和22名正常對照者的腸黏膜研究發(fā)現(xiàn)，IBS 患者直腸、乙狀結(jié)腸的TRPV1 免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)纖維數(shù)量是正常對照者的3.5 倍，且TRPV1 表達(dá)水平與患者腹痛程度呈正相關(guān)。梁杰賢等［24］研究發(fā)現(xiàn)，去除TRPV1 神經(jīng)元的大鼠對辣椒素刺激不敏感，且對直結(jié)腸擴(kuò)張刺激的敏感性降低，提示TRPV1 可能參與IBS VHL 的發(fā)生。TRPV1 在化學(xué)性炎癥引起的VHL 中起關(guān)鍵作用，Zhou 等［25］研究顯示，對幼鼠進(jìn)行化學(xué)刺激可導(dǎo)致大鼠成年時發(fā)生結(jié)直腸高敏感性，表現(xiàn)為TRPV1 在脊髓背根神經(jīng)節(jié)的表達(dá)增多，結(jié)腸對傷害性刺激感覺失調(diào)。TRPV1 興奮時可引起神經(jīng)元及其纖維釋放SP、CGRP 等遞質(zhì)。SP 作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其速激肽NK1 受體表達(dá)于脊髓背根神經(jīng)節(jié)突觸后神經(jīng)元。Kakol-Palm 等［26］通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，速激肽NK1 受體抑制劑可抑制VHL 的發(fā)生，提示NK1 受體與VHL 有關(guān)。章菲菲等［27］研究發(fā)現(xiàn)，CGRP使大鼠疼痛閾值降低，CGRP 受體拮抗劑(hCGRP8-37)能逆轉(zhuǎn)傷害性擴(kuò)張和CGRP 引起的VHL。上述研究證實(shí)TRPV1可能通過改變內(nèi)臟痛覺閾值參與IBS 的發(fā)病，但相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

4.TRPV1 與胃腸道腫瘤:研究表明TRPV1 與消化道腫瘤存在一定關(guān)系。唐忠志等［28］研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素能明顯抑制人胃癌細(xì)胞MKN45 生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與辣椒素調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2和c-myc 等凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)相關(guān)。廖新明等［29］研究表明，辣椒素能明顯抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480 生長，其可通過調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax 蛋白表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前，有關(guān)TRPV1 在消化道腫瘤中作用的研究有限，相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)一步研究將有助于闡明腫瘤的發(fā)生機(jī)制以及抗癌藥物的研制。

三、問題與展望

目前雖然對TRPV1 與消化系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究取得了一定進(jìn)展，但部分機(jī)制仍未完全闡明。TRPV1 的特性、結(jié)構(gòu)和功能以及病理狀態(tài)下的變化規(guī)律尚需深入研究。TRPV1在消化道中分布廣泛，并與胃腸道疾病存在緊密聯(lián)系，在臨床應(yīng)用中，通過藥物調(diào)控TRPV1 表達(dá)治療胃腸道疾病有望成為一種可能。隨著細(xì)胞生物學(xué)、現(xiàn)代分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的不斷發(fā)展，TRPV1 與胃腸道疾病的關(guān)系將獲得進(jìn)一步明確。

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