中醫(yī)藥對(duì)慢性阻塞性肺疾病氣道重塑干預(yù)作用的相關(guān)研究*

★ 李青霖 蘭智慧 (1.江西中醫(yī)學(xué)院2010級(jí)碩士研究生 南昌330004;2.江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 南昌330006)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD，以下簡稱慢阻肺)歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”、“咳嗽’、“痰飲”等范疇。本病臨床以反復(fù)胸悶氣喘，咳嗽咯痰為主癥，一般認(rèn)為其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。本虛一般指肺、脾、腎虛，標(biāo)實(shí)即痰、瘀等。辨治時(shí)多有側(cè)重，或偏重于虛，或偏重于實(shí)，或虛實(shí)兼顧。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢阻肺是一種以氣流受限為特征的不完全可逆并呈進(jìn)行性發(fā)展的慢性呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，最終可發(fā)展為慢性呼吸衰竭及慢性肺源性心臟病，而且發(fā)病人群廣，死亡率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量，它的發(fā)病機(jī)制包括氣道和肺部炎癥，蛋白酶/抗蛋白酶失衡，氧化/抗氧化失衡等，而氣道重塑(airway remodeling)是慢阻肺主要病理特點(diǎn)之一，以下分別就慢阻肺中醫(yī)病機(jī)及中醫(yī)藥治療對(duì)慢阻肺氣道重塑干預(yù)機(jī)制展開討論。

1 對(duì)慢阻肺病機(jī)的認(rèn)識(shí)

對(duì)慢阻肺的發(fā)病基礎(chǔ)，目前普遍認(rèn)為本病乃本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛為臟腑氣血陰陽之虛，特別是肺脾腎三臟虛損，標(biāo)實(shí)乃痰瘀互結(jié)。肺為貯痰之器，脾為生痰之源;肺主呼氣，腎主納氣;肺氣以肅降為順，逆則咳喘不寧。若肺、脾、腎諸臟功能失調(diào)則肺失宣降，脾失運(yùn)化，腎失蒸騰，導(dǎo)致水液停聚、泛濫，凝結(jié)成痰。因此慢阻肺早期病位在肺，繼則肺病及脾，肺病及腎，則脾虛不能轉(zhuǎn)輸，腎虛不能蒸化，氣不化津，痰從陰化為飲為水，水邪泛濫，上凌心肺，可促使病情遷延難治，甚至日漸加重。史氏［1］認(rèn)為慢阻肺多為本虛標(biāo)實(shí)證，是在肺脾腎虛的基礎(chǔ)上由諸多因素誘發(fā)形成痰熱蘊(yùn)結(jié)于肺，肺之宣降失司。病變臟腑主要涉及肺脾腎，痰熱壅肺，肺脾氣虛證是本病發(fā)作期的主要證候。血的運(yùn)行和統(tǒng)攝都離不開氣的作用，氣行則血行，氣滯則血滯，故血之行留，氣之為本，病初在氣，久病傷血，形成瘀血。曹氏［2］提出氣虛血瘀夾痰濁是慢阻肺的主要病理基礎(chǔ)，氣虛血瘀貫穿整個(gè)病理過程。《丹溪心法·咳嗽》曰:“肺脹而嗽，或左或右不得眠，此痰夾瘀血礙氣而病?！睆?qiáng)調(diào)肺脹病機(jī)在于痰瘀伏肺。洪氏［3］提出氣陽虛為慢阻肺之本，痰瘀伏肺為慢阻肺之標(biāo)。不僅在慢阻肺的急性加重期，甚至在病情穩(wěn)定期，都存在痰瘀現(xiàn)象;曹氏等［4］認(rèn)為慢阻肺的重要內(nèi)因是肺脾氣虛，痰瘀滯肺，發(fā)病主要有氣郁邪戀、肺脾腎虛、氣滯血瘀三個(gè)方面，咳喘日久，肺病及脾及腎，導(dǎo)致肺脾腎虛，臟腑功能失調(diào)而成本病。并認(rèn)為氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)為慢阻肺后期常見的病理轉(zhuǎn)歸。毛氏等［5］認(rèn)為慢阻肺病理特征可以用“邪、虛、瘀”三字概括。肺、脾、腎虛衰是本，痰濁瘀血內(nèi)停是標(biāo)，與肺脾腎三臟功能失調(diào)相關(guān)。綜上，慢阻肺的發(fā)病無外乎外因及內(nèi)因，但究其內(nèi)在，多為虛證，而病情的轉(zhuǎn)變也多與虛損有關(guān)。在慢阻肺發(fā)展的不同階段，本虛多涉及肺、脾、腎等臟腑，而以肺、脾、腎功能失調(diào)為關(guān)鍵;肺脾腎虛損是慢阻肺發(fā)病的基礎(chǔ)，痰瘀交阻是慢阻肺臟腑損傷的條件［6］。

2 中醫(yī)藥對(duì)慢阻肺氣道重塑干預(yù)機(jī)制的研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢阻肺是一種可以預(yù)防、可以治療的疾病，以不完全可逆的氣流受限為特征，氣流受限呈進(jìn)行性加重。氣道重塑是慢阻肺主要病理特點(diǎn)之一，慢阻肺的氣道重塑主要發(fā)生在小氣道，早期有上皮細(xì)胞增生，黏液腺增生，亦有上皮鱗狀細(xì)胞化生，纖毛上皮細(xì)胞異常。隨著病變發(fā)展，逐漸出現(xiàn)杯狀細(xì)胞增多，管腔黏液分泌增加，小氣道管壁結(jié)締組織成分沉積，管壁平滑肌增厚，氣道壁血管增生，并最終形成纖維化和閉塞［7］，出現(xiàn)顯著的小氣道阻力增高和氣流受限。目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，慢阻肺的氣道重塑與氣道炎癥過程相伴隨［8］，但其具體機(jī)制尚未明確。隨著中醫(yī)學(xué)對(duì)慢阻肺病因病機(jī)及理法方藥的研究深入，在病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)上亦趨統(tǒng)一即:本虛標(biāo)實(shí)是其基本病理特征，在發(fā)展的不同階段，本虛以肺、脾、腎虛為主，標(biāo)實(shí)主要指痰濁與血瘀，發(fā)病全程存在“虛、痰、瘀”的病理現(xiàn)象，在治療上依據(jù)“整體觀念”、“治病求本”、“標(biāo)本兼治”等治療原則，目前主要治法有清化痰熱、活血化瘀、補(bǔ)益肺腎、益肺健脾、扶正祛邪等。

2.1 清化痰熱 張氏等［9］應(yīng)用痰熱清注射液(由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹組成)治療痰熱阻肺型COPD患者3O例，經(jīng)意向性分析(ITT)和符合方案數(shù)據(jù)分析(PP)，總有效率分別為%67%和96.65%，癥候積分及IL－8、IL－17、白三烯B4等炎性介質(zhì)均有不同程度降低，據(jù)此認(rèn)為炎性介質(zhì)同氣道重塑有某種相關(guān)性。劉氏等［10］以加味千金葦莖湯(由葦莖、魚腥草、冬瓜仁、桃仁、生薏仁、桔梗、瓜蔞仁、浙貝母、黃芪等組成)治療30例慢性阻塞性肺疾病急性加重期(辨證為痰熱郁肺證)患者，結(jié)果顯示，加味千金葦莖湯可明顯改善慢阻肺病人的氣道粘液纖毛清除功能，從而可以改善排痰，降低患者氣道阻力，改善通氣功能，改善病人臨床癥狀。李氏等［11］研究發(fā)現(xiàn)29例痰熱阻肺慢阻肺老年患者，在用通塞顆粒(由草茄子、地龍、赤芍、川貝母、生曬參、麥冬、炙麻黃、制大黃、石菖蒲等組成)治療后，血清I、Ⅲ、Ⅳ膠原，可溶性細(xì)胞間粘附分子－1、E－選擇素水平均明顯降低，提示中藥通塞顆粒降低細(xì)胞外基質(zhì)和粘附分子變化可能是該方治療老年慢阻肺的主要機(jī)制之一。

2.2 活血化瘀 瘀血內(nèi)阻是慢阻肺的重要病因病機(jī)環(huán)節(jié)。慢阻肺患者由于長期缺氧導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集指數(shù)增加，血液粘稠度增高，血流淤滯，肺組織微循環(huán)障礙，引起肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而導(dǎo)致肺心病等一系列并發(fā)癥。蔡氏［12］認(rèn)為活血化瘀可擴(kuò)張肺血管，降低肺動(dòng)脈壓，改善肺循環(huán)，增強(qiáng)肺內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)炎癥吸收，降低血粘度，解除氣道痙攣，降低氣道阻力，改善缺氧狀態(tài)，提高機(jī)體免疫力。崔氏等［13］通過觀察治療前后全血粘度、肺功能等指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)活血化疲方治療慢阻肺急性期的較單純常規(guī)西藥治療更佳。童氏［14］予冠心寧注射液(丹參、川芍組成)靜脈滴注治療慢阻肺患者40例，發(fā)現(xiàn)治療后患者全血黏度、血漿黏度紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原等指標(biāo)均較治療前明顯下降。羅氏［15］通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥活血化瘀之品丹參與西藥布地奈德均對(duì)中性粒細(xì)胞浸潤性炎癥有對(duì)抗作用;而對(duì)抗氣道重塑的指標(biāo)，兩種藥物晚期干預(yù)則表現(xiàn)出了程度上的不同，這種不一致性又提示氣道炎癥的不同類型對(duì)于氣道重塑的形成作用是不對(duì)等的。王氏等［16］通過研究認(rèn)為川芎嗪既降低膠原的合成，減輕網(wǎng)狀基底膜層的增厚，也抑制平滑肌層的增厚，從而抑制氣道壁的增厚;同時(shí)川芎嗪顯著減少氣道壁TGF－β1的表達(dá)，推測川芎嗪對(duì)平滑肌增殖和膠原合成的抑制作用部分是通過抑制TGF－β1的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。

2.3 補(bǔ)益肺腎 況氏等［17］臨床上發(fā)現(xiàn)“金水寶膠囊”具有強(qiáng)腎、潤肺、益精氣、理虛的功效。金水寶可能通過清除氧自由基，減少氣道炎癥(特別是中性粒細(xì)胞)及氧化應(yīng)激水平，而改善或延緩氣道重塑的發(fā)生。張氏等［18］以健脾益腎補(bǔ)肺、祛瘀化痰為緩解期中藥治療的基本法則，自擬補(bǔ)肺方，該方具有健脾補(bǔ)肺益腎、祛瘀化痰平喘之功。方中黨參健脾益氣、培土生金為君藥;熟地、山茱萸滋腎、金水相生為臣;炙麻黃宣肺平喘，桑白皮、黃芩清熱，陳皮、半夏、紫菀行氣化痰，當(dāng)歸、赤芍活血化瘀共為佐藥;甘草調(diào)和諸藥;共起健脾益腎補(bǔ)肺，祛瘀化痰平喘之用。使氣得復(fù)，痰濁瘀熱得清，脾肺之氣升降自如，金水二臟滋生互養(yǎng)，功能恢復(fù)正常。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示緩解期合理治療可以有效的降低TGF－β1表達(dá)水平，通過減輕氣道平滑肌增生、肥大細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)沉積。李氏等［19］用補(bǔ)肺益腎顆粒治療31例中醫(yī)辨證符合肺腎氣虛證慢阻肺患者，患者血清中的I、Ⅲ、IV型膠原水平明顯降低，提示補(bǔ)肺益腎、活血化瘀方藥有減輕COPD穩(wěn)定期慢性氣道炎癥，調(diào)節(jié)膠原代謝的作用。張氏等［20］通過觀察參芪補(bǔ)肺湯對(duì)肺氣虛證COPD大鼠肺組織中核因子NF－κB和MMP－9，TIMP－1表達(dá)的影響，結(jié)果提示中藥有抑制NF－κB和MMP－9，TIMP－1作用，進(jìn)而干預(yù)氣道重構(gòu)。張氏等［21］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎益肺膠囊(由干地黃、山茱萸、女貞子、懷牛膝、淫羊藿、菟絲子、蛤蚧、五味子等組成)可改善慢阻肺動(dòng)物模型的肺部炎癥改變和細(xì)支氣管氣道重建;可以增加細(xì)支氣管內(nèi)徑、縮小外徑和改善內(nèi)外徑比值，與模型組相比存在差異，其機(jī)理是通過改善慢阻肺的氣道重構(gòu)來實(shí)現(xiàn)的。

2.4 益肺健脾 周氏等［22］認(rèn)為中藥黃芪能夠減緩COPD患者的氣道重構(gòu)，延緩或阻止COPD疾病的發(fā)展。黃芪減緩氣道重塑的作用可能是通過減輕炎癥細(xì)胞、抑制氣道炎癥損傷發(fā)揮的。一些研究認(rèn)為，為黃芪制劑中的主要活性成分－黃芪甲苷屬于三萜皂苷類藥物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗纖維化等作用［23］，并證實(shí)黃芪甲苷能夠減輕慢性哮喘模型小鼠氣道炎性細(xì)胞的浸潤，抑制支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)證明表明，黃芪甲苷不僅能夠抑制慢性哮喘模型小鼠的氣道上皮下纖維化，而且能夠抑制氣道平滑肌的增厚［24］。劉氏等［25］將58例COPD患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組28例予肺康1號(hào)(由熟地黃、山茱萸、淮山藥、毛冬青、全瓜蔞、牡丹皮、澤瀉、茯苓、麥冬、葶藶子、五味子組成)治療以斂肺納腎;治療組30例，用肺康2號(hào)方(在斂肺納腎基礎(chǔ)上加培土生金法，由肺康1號(hào)加人參、白術(shù)、炙甘草組成)治療。結(jié)果顯示治療組在改善臨床癥狀、肺功能及6min步行試驗(yàn)等方面優(yōu)于對(duì)照組。王氏等［26］以益肺健脾方(玉屏風(fēng)散與六君子湯加減化裁)治療慢阻肺穩(wěn)定期患者，觀察治療前后IL－8、TNF－a等指標(biāo)，結(jié)果提示益肺健脾方在改善慢阻肺患者營養(yǎng)不良的同時(shí)，還可減輕慢阻肺患者氣道炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用。劉氏等［27］據(jù)本病肺脾兩虛、痰瘀互阻的病機(jī)特點(diǎn)，擬方肺康顆粒，初步臨床觀察證明對(duì)慢阻肺有較好療效，通過實(shí)驗(yàn)觀察了肺康顆粒對(duì)慢阻肺肺脾兩虛型模型大鼠氣道重塑及TGF－β1表達(dá)的影響，結(jié)果:中藥組大鼠無論在一般情況、病理形態(tài)學(xué)變化，還是小氣道管壁厚度及TGF－β1蛋白表達(dá)方面，較模型組大鼠均有明顯改善，但尚未達(dá)到正常對(duì)照組水平，同時(shí)還表明，肺康顆粒雖不能完全阻斷慢阻肺的形成，但其通過影響TGF－β1蛋白表達(dá)，可阻斷氣道重塑，改善慢阻肺癥狀，延緩慢阻肺發(fā)展過程。

2.5 扶正祛邪 馮氏等［28］將72例辨證為氣虛血瘀痰阻證的慢阻肺穩(wěn)定期患者隨機(jī)分為單純西醫(yī)對(duì)照組37例與加服以益氣活血化痰立法的中藥復(fù)方(黃芪、水蛭、半夏、廣地龍等)或肺康沖劑(主要藥物為黃芪、水蛭、黃精、當(dāng)歸、陳皮等)加百令膠囊治療組35例;3個(gè)月后依據(jù)COPD生活質(zhì)量評(píng)估軟件評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示:治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，2組比較有顯著性差異(P＜0.01)。張氏等［29］通過對(duì)復(fù)方鱉甲軟肝片的研究(主要由鱉甲、赤芍、冬蟲夏草、三七、紫河車、連翹、當(dāng)歸、莪術(shù)、黨參、黃芪、板藍(lán)根組成)認(rèn)為該方具有扶正祛邪、活血化瘀之功效，并在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鱉甲軟肝方可降低NF－K B的活性，降低肺組織TGF－β1活性，從而降低細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，從而抑制氣道重塑。

3 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)學(xué)對(duì)慢阻肺病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及治療可顯示出其獨(dú)特的的優(yōu)勢，目前一些研究也證實(shí)中醫(yī)藥的治療可以通過抑制炎癥介質(zhì)的釋放，改變蛋白酶/抗蛋白酶平衡，影響TGF－β1蛋白表達(dá)，降低血清I、Ⅲ、Ⅳ膠原，可溶性細(xì)胞間粘附分子－1、E－選擇素水平等途徑達(dá)到改善氣道重塑的作用，并且中醫(yī)藥還可提高患者的免疫力，改善患者的營養(yǎng)狀況，增強(qiáng)患者的抗病能力，減少病情的復(fù)發(fā)與加重，促進(jìn)患者機(jī)體的恢復(fù)，提高患者的生存質(zhì)量。但就其具體機(jī)制，特別是中醫(yī)藥對(duì)慢阻肺氣道重塑干預(yù)的研究目前尚不充分，因此，在相應(yīng)的中醫(yī)學(xué)理論支持下，深入探討慢阻肺氣道重塑的機(jī)制，尋求安全、有效的干預(yù)氣道重塑的中藥復(fù)方是當(dāng)前的重點(diǎn)方向。

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