中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因分析與預(yù)防對(duì)策

陳紅，郭靜波

(廣州市越秀區(qū)六榕街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，廣東 廣州 510180)

中藥注射劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，從單味中藥或復(fù)方中藥中提取有效成分制備而成的注射劑，為一種中藥新劑型。中藥注射劑發(fā)展于上世紀(jì)后期，是現(xiàn)代制藥科技與傳統(tǒng)中醫(yī)藥相結(jié)合的產(chǎn)物，為我國(guó)特有的藥品種類(lèi)，具有起效快、藥效強(qiáng)等特點(diǎn)，臨床上已廣泛應(yīng)用。但隨著該制劑的逐步研發(fā)和臨床應(yīng)用增多，其所致ADR也迅速增加，約占到全部中藥ADR 的72.6%［1］，以過(guò)敏、胃腸刺激、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及肝腎功能損害等多見(jiàn)，極少數(shù)甚至導(dǎo)致患者死亡［2］。為此，通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，從多角度分析中藥注射劑ADR 的發(fā)生原因及預(yù)防對(duì)策，以期為中藥注射劑監(jiān)管和臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 中藥注射劑ADR 發(fā)生原因

1.1 生產(chǎn)所用中藥因素

1.1.1 中藥材質(zhì)量 產(chǎn)地、采摘時(shí)間、氣候以及加工炮制方法較大地影響到中藥材的質(zhì)量。因產(chǎn)地、采摘時(shí)間、氣候以及加工炮制方面的差異，藥材所含有效成分的量也不同。中藥材是中藥注射劑的原料，直接影響中藥注射劑的質(zhì)量。因此，中藥注射劑ADR 的發(fā)生與其生產(chǎn)原料中藥材的質(zhì)量密切相關(guān)。

1.1.2 中藥成分復(fù)雜性 中藥注射劑由單味中藥或復(fù)方中藥的提取物制成，所含成分復(fù)雜，大多為有機(jī)大分子化合物 (如:色素、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等)，在藥液中以膠態(tài)形式存在。當(dāng)與0.9% NaCl大輸液配伍時(shí)，可通過(guò)發(fā)生鹽析反應(yīng)形成大量不溶性微粒，增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率［3］。此外，由于中藥注射劑成分復(fù)雜，易和其他藥物發(fā)生配伍變化而致ADR。許多中藥注射劑中含有綠原酸成分，而綠原酸具有強(qiáng)致敏性［4］。綠原酸具有抗菌、抗病毒等藥理作用，在清熱解毒類(lèi)中藥中含量較高，如魚(yú)腥草、金銀花、茵陳、梔子等。綠原酸常作為中藥注射劑檢測(cè)的定性或定量指標(biāo)。雙黃連注射液和茵陳注射液有較多的致死報(bào)道，其主要有效成分均為綠原酸。一些中藥所含有效成分具有刺激性，如白頭翁中的白頭翁腦、黃芩中的黃芩素都可產(chǎn)生局部刺激作用而引起疼痛。清開(kāi)靈注射液含有的異型蛋白具有抗原性，易致過(guò)敏反應(yīng)。

1.2 制劑質(zhì)量因素

1.2.1 制劑的不穩(wěn)定 受提取工藝等的影響，在中藥有效成分提取的過(guò)程中雜質(zhì)未能完全除盡，尤其是中藥材的雜質(zhì)與有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)及特性相近時(shí)，雜質(zhì)與有效成分不易分離［5］，這成為影響中藥制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。難以除盡的雜質(zhì)和助溶劑注入人體后，可作為致敏原而導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生［6］。中藥注射劑所含成分多樣，部分成分在放置或配置過(guò)程中易受光線、溫度等的影響，發(fā)生一系列化學(xué)變化，往往有析出物形成，使注射劑出現(xiàn)混濁或沉淀，導(dǎo)致不溶性微粒增加等而引發(fā)輸液反應(yīng)［7］。

1.2.2 制劑組方研究的不充分 中醫(yī)講究辨證論治，其的特點(diǎn)是用藥注重針對(duì)性和靈活性，處方可通過(guò)辨證而隨證加減。中藥注射劑的研發(fā)也須體現(xiàn)中醫(yī)的辨證施治精髓。然而，由中藥處方開(kāi)發(fā)成中藥注射劑決定了它的組成必需是固定的，不能實(shí)現(xiàn)隨證加減，也就不可避免地淡化了辨證論治的特色。在新藥研發(fā)中，少有完全保留原方藥味的，而且在組方的確定一般不與原方進(jìn)行藥效及安全性的對(duì)比研究。如此開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的中藥注射劑在組方上與原方產(chǎn)生了不少偏差，勢(shì)必影響制劑的安全性。

1.2.3 制劑質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)偏低 中藥注射劑成分多種多樣，現(xiàn)有的檢測(cè)手段難以對(duì)其進(jìn)行更為全面的定性、定量分析。目前中藥注射劑仍然以極少數(shù)有效成分或指標(biāo)成分作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，未能對(duì)制劑中其他成分進(jìn)行更為全面的質(zhì)量控制。一般認(rèn)為，主要有效成分是反映其產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)，然而部分依據(jù)地方省市藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑甚至未規(guī)定主要有效成分的含量。

1.2.4 制備工藝仍落后 目前許多中藥注射劑生產(chǎn)工藝對(duì)中藥材提取分離的溶劑用量、時(shí)間、溫度、提取次數(shù)等關(guān)鍵工藝未作標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)定，仍明顯不夠科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。例如:臨床上發(fā)現(xiàn)丹參注射液ADR 集中在個(gè)別生產(chǎn)批號(hào)的產(chǎn)品，經(jīng)過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其是由于這些批次丹參注射液中的鞣質(zhì)不達(dá)要求［8］。中藥注射劑一般呈褐色，影響了制劑澄明度的檢查，成為引起ADR 的潛在因素。此外，少數(shù)生產(chǎn)廠家為了提高中藥注射劑有效成分的溶解度和穩(wěn)定性，在生產(chǎn)過(guò)程中添加穩(wěn)定劑或助溶劑，也可能導(dǎo)致ADR 的發(fā)生。

1.3 臨床使用因素

1.3.1 未能按臨床辨證用藥 中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念，講究辨證施治，在診斷和治療疾病中應(yīng)根據(jù)具體病情，按照中醫(yī)理論辨證用藥。而臨床西醫(yī)師大多缺乏中醫(yī)理論的學(xué)習(xí)與實(shí)踐，應(yīng)用中成藥時(shí)只是簡(jiǎn)單地將其功能主治與西醫(yī)的疾病診斷和癥狀表現(xiàn)上相對(duì)應(yīng)，難免造成用藥不對(duì)證、用藥不當(dāng)而發(fā)生ADR。因此，中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中藥功能與現(xiàn)代化學(xué)模式的中藥藥理作用是有區(qū)別的，不能完全套用。

1.3.2 配伍不當(dāng) 由于中藥注射劑成分復(fù)雜，與其他藥物配伍不當(dāng)，可引起注射液pH 值改變、色澤加深，產(chǎn)生沉淀、氣泡等。有關(guān)研究報(bào)道多種中藥注射劑混合后可導(dǎo)致不溶性微粒明顯增多，增加了ADR 的發(fā)生率。如:青霉素與雙黃連配伍后，大于5、10 μm 的不溶性微粒數(shù)分別增加23、94倍［9］。

1.3.3 使用劑量不當(dāng) 不少醫(yī)護(hù)人員認(rèn)為中藥注射劑為天然藥物制劑，可放心使用［10］。因此，為了追求短期的療效，臨床上隨意加大用藥劑量或延長(zhǎng)療程，以及隨意加快滴注速度的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，增加了ADR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。作為治療用藥品，中藥注射劑也有其使用安全范圍，超劑量或長(zhǎng)期使用中藥注射劑，使代謝慢的成分在體內(nèi)蓄積，且藥物濃度越高，有效成分及雜質(zhì)的含量也愈高，容易導(dǎo)致ADR 的發(fā)生。

1.4 患者因素藥物的體內(nèi)過(guò)程受患者年齡、性別及病理生理狀態(tài)的影響。中藥ADR 發(fā)生率與患者年齡有較大關(guān)系，兒童和老年患者使用中藥注射劑發(fā)生ADR 的幾率明顯高于一般成年人，應(yīng)加以重視。具有過(guò)敏體質(zhì)患者使用中藥注射劑更容易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，一般與藥品質(zhì)量無(wú)關(guān)。有報(bào)道1 例既往有青霉素過(guò)敏史患者肌注柴胡注射液2～3 min 后即發(fā)生過(guò)敏性休克。

2 安全使用中藥注射劑的對(duì)策

2.1 加強(qiáng)中藥材的質(zhì)量控制

中藥材的質(zhì)量直接關(guān)系到中藥制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，藥材來(lái)源廣泛、每批次之間的差異性、質(zhì)量不一是導(dǎo)致中藥注射劑質(zhì)量不穩(wěn)定的重要因素之一。因此，中藥注射劑生產(chǎn)廠家應(yīng)從源頭上著手，盡可能使投料的藥材質(zhì)量穩(wěn)定，縮小各批次之間的差異。有關(guān)部門(mén)或企業(yè)應(yīng)積極推進(jìn)中藥現(xiàn)代化的步伐，建立中藥材種植GAP (中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)基地，從原材料方面為中藥注射劑生產(chǎn)提供合格藥材。

2.2 加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制

質(zhì)量可控是中藥注射劑安全有效的基礎(chǔ)和保障。中藥注射劑的質(zhì)量控制工作包括與中藥注射劑相關(guān)的所有質(zhì)量控制工作，如原輔料、藥材前處理、制備工藝、包裝、貯藏、運(yùn)輸、使用等環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制等，其質(zhì)量可控性評(píng)價(jià)應(yīng)包括與之相關(guān)的全過(guò)程的質(zhì)量控制工作。遵循的基本原則和目標(biāo)是保證質(zhì)量均一穩(wěn)定、控制已知的安全風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)際工作中，應(yīng)注意根據(jù)品種特點(diǎn)和具體情況進(jìn)行有針對(duì)性的工作，摸索中藥注射劑成分定性定量分析的準(zhǔn)確靈敏的實(shí)驗(yàn)方法，提高中藥注射劑質(zhì)量監(jiān)測(cè)水平。原料(藥材、飲片、提取物、有效部位等)、中間體、制劑應(yīng)分別研究建立指紋圖譜，并進(jìn)行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關(guān)性研究。注射劑中含有的大類(lèi)成份，一般都應(yīng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，必要時(shí)應(yīng)建立多張指紋圖譜，以適應(yīng)檢測(cè)不同大類(lèi)成份的需要。

2.3 完善藥品說(shuō)明書(shū)有關(guān)內(nèi)容

藥品使用說(shuō)明書(shū)是用藥的重要依據(jù)。目前中藥注射劑說(shuō)明書(shū)內(nèi)容簡(jiǎn)單、項(xiàng)目不全，通常只用中藥材的名稱(chēng)來(lái)標(biāo)示有效成分，遠(yuǎn)未反映中藥注射劑成分的復(fù)雜性，而有關(guān)ADR 及配伍禁忌的說(shuō)明幾乎缺失，應(yīng)加以完善。

2.4 加強(qiáng)中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)

中藥注射劑ADR 呈上升趨勢(shì)，中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)就顯得尤為重要。相關(guān)部門(mén)應(yīng)抓緊完善中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)制度，將依據(jù)對(duì)藥學(xué)研究資料的評(píng)價(jià)意見(jiàn)、評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的報(bào)告、生產(chǎn)工藝現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)果等作出中藥注射劑再評(píng)價(jià)的質(zhì)量可控性評(píng)價(jià)。對(duì)于臨床上已廣泛應(yīng)用的中藥注射劑從安全性、有效性、處方組成、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、功能主治等方面進(jìn)行再評(píng)價(jià)。對(duì)那些療效差、安全性低的中藥注射劑應(yīng)予以淘汰，保證中藥注射劑臨床使用質(zhì)量。

2.5 正確認(rèn)識(shí)中藥的ADR

無(wú)論臨床醫(yī)生、藥師或患者都應(yīng)改變中藥“有病治病，無(wú)病健身”、“中藥制劑比西藥制劑安全”等錯(cuò)誤觀念，高度重視中藥注射劑ADR 的嚴(yán)重性。要用中醫(yī)藥理論和輸液配伍的相關(guān)知識(shí)指導(dǎo)中藥注射劑的臨床使用，辯證施治，合理選藥，將中藥注射劑的用藥安全性放在首位。

2.6 合理應(yīng)用中藥注射劑

使用中藥注射劑應(yīng)辨證施治，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，選擇合理的用藥途徑。注意藥物間的相互作用和配伍禁忌。對(duì)年老、體弱、兒童及過(guò)敏體質(zhì)者的使用要慎重，劑量因人而異，根據(jù)藥物代謝特點(diǎn)用藥，要密切觀察和護(hù)理。

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