老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)及治療策略

李玉琴，程芳，呂陽，陳軼楠，張麗

(1.解放軍第463 醫(yī)院干部病房;2.空軍9327 部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)，遼寧 沈陽 110001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病，多見于中年女性，我國(guó)的患病率約為0.32%～0.36%。主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，造成關(guān)節(jié)軟骨、骨關(guān)節(jié)囊破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面，有與中青年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不同的特點(diǎn)?，F(xiàn)將老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)及治療方案綜述如下。

1 老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎雖然好發(fā)于中青年，但由于該病80%處于長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作狀態(tài)，進(jìn)入老年期后，由于生理機(jī)能的改變，該病的臨床特點(diǎn)也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的變化。還有部分患者進(jìn)入老年期才發(fā)病，他們的臨床特點(diǎn)也必然與早發(fā)型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有所不同［1］。

1.1 老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程 由中年遷延到老年，也有20%的患者是在60 歲以后發(fā)病的，急性發(fā)病較多，男性多于女性。大關(guān)節(jié)受累癥狀較重，老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見手和足浮腫，常以肩關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)作為首發(fā)，肩關(guān)節(jié)受累的較多，而首發(fā)在跖趾關(guān)節(jié)及趾間關(guān)節(jié)受累的少。晨僵的時(shí)間短，關(guān)節(jié)癥狀及關(guān)節(jié)功能障礙均重于青中年患者［2］。另外，老年患者肩膀和骨盆部有多部位肌痛癥狀，并迅速出現(xiàn)強(qiáng)直和觸痛，發(fā)生率是年輕患者的4 倍，如果炎癥反應(yīng)不能有效地得到控制，進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)損害將是未來的結(jié)局。

1.2 易用藥物控制 老年患者的病情雖然較重，但易被抗風(fēng)濕藥控制［3］。據(jù)報(bào)道，治療1 年以上的老年首發(fā)患者關(guān)節(jié)功能改善，1 級(jí)者占74%，青年組僅54%，提示老年患者預(yù)后良好。

1.3 化驗(yàn)類風(fēng)濕因子大多陰性 老年類風(fēng)濕因子大多陰性或滴度較低［4］。近年發(fā)現(xiàn)的一類抗瓜氨酸蛋白抗體可在早期出現(xiàn)，對(duì)類風(fēng)濕因子具有較高的敏感性和特異性，被視為新的血清學(xué)指標(biāo)。

1.4 肺部并發(fā)癥多見 類風(fēng)濕患者關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為乏力、肺紋理增多和肺間質(zhì)病變多見，并發(fā)心血管疾患亦明顯增多，而皮下結(jié)節(jié)少［5］。以往對(duì)老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，只注意關(guān)節(jié)病變，往往忽視了肺部的表現(xiàn)。因此，當(dāng)老年肺部出現(xiàn)病變，經(jīng)常規(guī)抗炎治療無效時(shí)，應(yīng)想到是否有類風(fēng)濕致病因素的存在。

2 注意與其他疾病鑒別

2.1 與老化引起的骨性關(guān)節(jié)炎鑒別

一個(gè)值得注意的問題是老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者并發(fā)老化性骨關(guān)節(jié)炎者高達(dá)79%。以膝關(guān)節(jié)起病者可被誤診為骨關(guān)節(jié)炎。因而對(duì)老年患者，當(dāng)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)持續(xù)腫脹，經(jīng)休息及非甾體抗炎藥物治療不能緩解者，應(yīng)考慮到早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可能［2］180－182。

2.2 與風(fēng)濕性肌痛鑒別

風(fēng)濕性肌痛常與老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不易鑒別。因?yàn)槔夏觐愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人可有風(fēng)濕性多肌痛樣表現(xiàn)，包括肩、髖關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、低熱、體重減輕，血沉增快，類風(fēng)濕因子陰性。風(fēng)濕性多肌痛也可有滑膜炎，使得鑒別診斷進(jìn)一步困難。一些具有類風(fēng)濕多肌痛樣表現(xiàn)的患者多發(fā)展成典型的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在確診前密切觀察是必要的。

2.3 與痛風(fēng)鑒別

多關(guān)節(jié)受累的痛風(fēng)在老年人中常見，易與類風(fēng)濕因子陰性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相混淆。由于16%的75 歲以上的老年人有高尿酸血癥，因此當(dāng)老年人有多關(guān)節(jié)痛、血尿酸增高時(shí)，不一定就是痛風(fēng)，也可能是老年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，需要認(rèn)真鑒別。在滑液和組織中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶可確診為痛風(fēng)。

3 最新治療觀點(diǎn)與用藥

2009 年1 月27 日英國(guó)版的《風(fēng)濕病學(xué)》雜志網(wǎng)絡(luò)版公布了英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和英國(guó)風(fēng)濕病醫(yī)師學(xué)會(huì)最新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南，學(xué)會(huì)一致認(rèn)為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的主要包括:控制滑膜炎癥;減輕癥狀;促進(jìn)患者自我管理;改善軀體功能;提高心理社會(huì)功能;監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng);對(duì)合并癥進(jìn)行治療和篩選。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)破壞、骨質(zhì)喪失和畸形可以出現(xiàn)在疾病的早期，而且自然緩解時(shí)非常罕見，所以現(xiàn)代治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的策略應(yīng)是早期診斷、早期治療;聯(lián)合用藥;長(zhǎng)期觀察。目的是緩解關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀，控制疾病發(fā)展防止關(guān)節(jié)骨的破壞，減低致殘率并改善其功能［6］。

3.1 老年患者也要積極用藥

由于老年人對(duì)藥物尤其是控制病情抗風(fēng)濕藥的耐受性差，出現(xiàn)毒性反應(yīng)幾率高，所以醫(yī)師多采取低劑量、緩慢治療的策略。可是由于治療療程長(zhǎng)，用藥時(shí)間長(zhǎng)，反而增加了關(guān)節(jié)破壞和出現(xiàn)藥物毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。所以，最新的觀點(diǎn)認(rèn)為老年患者也要早期積極用藥，但要強(qiáng)調(diào)正規(guī)個(gè)體化治療。

3.2 治療藥物

治療藥物分4 類:第一類是非甾體抗炎藥;第二類藥物為緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物;第三類是腎上腺素糖皮質(zhì)激素;第四類植物藥制劑。

(1)非甾體抗炎藥 (NSAIDs) 非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制環(huán)氧化酶活性減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱、消腫作用。由于NSAIDs 使前列腺素的合成減少，故可出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng):惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、食欲不佳，嚴(yán)重者有消化道潰瘍、出血、穿孔等;腎臟不良反應(yīng):腎灌注量減少，出現(xiàn)水鈉潴留、高血鉀、血尿、蛋白尿、間質(zhì)性腎炎，嚴(yán)重者發(fā)生腎壞死致腎功能不全。NSAIDs 還可引起外周血細(xì)胞減少、凝血障礙、再生障礙性貧血、肝功能損害等，少數(shù)患者發(fā)生過敏反應(yīng)(皮疹、哮喘)，以及耳鳴、聽力下降、無菌性腦膜炎等。必須指出的是無論選擇何種NSAIDs，劑量都應(yīng)個(gè)體化;只有在一種NSAIDs 足量使用1～2 w 后無效才更改為另一種;避免兩種或兩種以上NSAIDs 同時(shí)服用，因其療效不疊加，而不良反應(yīng)增多;老年人宜選用半衰期短的NSAIDs 藥物，對(duì)有潰瘍病史的老年人，宜服用選擇性COX－2 抑制劑以減少胃腸道的不良反應(yīng)。應(yīng)強(qiáng)調(diào)，NSAIDs 雖能減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀，但不能改變病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞，故必須與DMARDs 聯(lián)合應(yīng)用。昔布類藥物－塞來昔布(200 mg 每日1～2 次 口服，依托考昔，120 mg·qd)胃腸道安全性較高［6］。

目前NSAIDs 是全球使用最多的藥物種類之一。全世界大約每天有3000 萬人在使用。隨著NSAIDs 的使用的增多，這類藥物的安全使用問題也越來越受到臨床醫(yī)師、藥師、患者、社會(huì)和政府的關(guān)注。特別是默沙東公司于2004年10 月宣布主動(dòng)從全球市場(chǎng)撤回萬絡(luò)(羅非昔布)。最近美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)為NSAIDs 存在潛在的心血管和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，要求這些藥品生產(chǎn)廠家在其說明書中提出警示，這使NSAIDs 的安全用藥成為目前全球醫(yī)藥界的熱點(diǎn)問題。

(2)改善病情的抗類風(fēng)濕藥(DMARDs) 改變病情的抗風(fēng)濕藥是一組起效慢、療效長(zhǎng)、能緩解癥狀、延緩放射學(xué)進(jìn)展、改變病程的抗風(fēng)濕的藥物。由于抗類風(fēng)濕藥多為免疫抑制劑，副作用較大，過去一般醫(yī)院對(duì)抗類風(fēng)濕藥的應(yīng)用比較保守。RA 一經(jīng)確診即應(yīng)開始包括DMARDs 的聯(lián)合、正規(guī)治療。臨床證據(jù)顯示IIVIARD 在RA 的應(yīng)用:早期使用，可以取得較好療效，不增加毒性［7］，而且在疾病的早期使用，可以取得更好的療效［8］。

改變病情的抗類風(fēng)濕藥物包括金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、羥氯喹、萊氟米特、甲氨蝶呤等。

部分老年RA 患者同時(shí)合并心血管病、糖尿病、高血壓等，這些疾病的存在常常影響患者對(duì)RA 治療的依從性以及藥物的選擇和療效。因此在選擇藥物時(shí)，要綜合、全面考慮病人的整體情況，給予早期、聯(lián)合、個(gè)體化的優(yōu)選方案。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在確診3 個(gè)月內(nèi)，應(yīng)給予足量、足療程的DMARDs 聯(lián)合治療，才能有效減低患者血液自身抗體滴度，只有這樣，才能把握RA 患者的治療的最佳“機(jī)會(huì)窗口”，積極地控制癥狀，最大程度地保護(hù)關(guān)節(jié)功能，盡可能減少殘疾。待病情控制，將DMARDs 逐漸減量，最后以一種或兩種DMARDs 藥維持治療，到病情完全緩解。

目前常用的聯(lián)合用藥方案有:甲氨蝶呤和環(huán)孢A 聯(lián)合，甲氨蝶呤和來氟米特聯(lián)合，以及甲氨蝶呤和柳氮磺毗啶、羥氯奎聯(lián)合，后者被認(rèn)為是在聯(lián)合治療中最佳聯(lián)合治療，且不增加毒性［9］。

(3)糖皮質(zhì)激素 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中，原則上不用激素，但對(duì)有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外癥狀者(如高熱、大量心包積液、多個(gè)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)等)可小劑量使用，如潑尼松10～15 mg/d，晨起頓服，待癥狀改善后逐漸減量并停藥。對(duì)于糖皮質(zhì)激素，EULAR 2009 年治療RA 的建議:大劑量(40～60 mg/d)可作為誘導(dǎo)緩解，應(yīng)避免激素＞10 mg/d 的長(zhǎng)期使用，小劑量(＜5 mg/d)長(zhǎng)期維持有爭(zhēng)議。

尤其是老年人應(yīng)用激素更易產(chǎn)生激素的并發(fā)癥，如糖尿病、心血管病變、白內(nèi)障、青光眼、精神障礙、骨質(zhì)疏松等，可增加心肌梗死和腦卒中的發(fā)生。

(4)生物藥制劑 應(yīng)用于臨床治療RA 的生物制劑有依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、利妥昔單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗和托珠單抗等，更趨向用于低疾病活動(dòng)度和早期RA 患者［10－11］。生物制劑到底帶來多少利弊，專家們進(jìn)行了回顧性的再審視。不可否認(rèn)生物制劑確實(shí)降低了RA 的病情活動(dòng)，延緩甚至修復(fù)了骨破壞，減少了致殘率，改善了RA 患者的健康狀態(tài)［12－13］，而且與DMARD 比較TNF 拮抗劑的使用降低了RA 心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［14］。

但其不良反應(yīng)也引起了專家們的關(guān)注，這類藥物均可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，因此，所有使用生物制劑的患者應(yīng)該每年篩查結(jié)核，建議接種肺炎、流感和乙型肝炎疫苗［15］。

特殊RA 患者生物制劑的應(yīng)用 2011 年ACR 年會(huì)還初步給出了高危人群中應(yīng)用生物制劑的推薦意見:①合并惡性腫瘤RA 患者:對(duì)于5 年前接受過治療的實(shí)體腫瘤或非黑色素瘤皮膚癌患者，推薦任何生物制劑;對(duì)于5 年內(nèi)接受過治療的實(shí)體腫瘤或非黑色素瘤皮膚癌、5 年前接受過治療的黑色素瘤及接受過治療的淋巴細(xì)胞增生性惡性腫瘤患者，均推薦利妥昔單抗;②合并肝炎R(shí)A 患者:對(duì)于有急性乙型肝炎病史、抗核抗體陽性患者，推薦阿巴西普;對(duì)于丙型肝炎患者，推薦依那西普;③合并充血性心率衰竭RA患者:紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)以及左心室射血分?jǐn)?shù)≤50%的RA 患者，建議不采用抗TNF 生物制劑。

(5)免疫凈化 除了藥物治療外，免疫凈化療法對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也是一種有效的治療方法。免疫凈化療法是利用離心分離、膜分離或吸附分離等技術(shù)去除血循環(huán)中異常的抗原、抗體、免疫復(fù)合物、炎癥介質(zhì)等病理成分，或去除免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)以達(dá)到治療疾病目的的一種治療方法。目前，免疫凈化療法已廣泛應(yīng)用于治療多種免疫相關(guān)性疾病，常用的免疫凈化療法包括血漿置換、免疫吸附和白細(xì)胞凈化。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種由自身免疫功能紊亂引起的疾病，患者血清中存在多種自身抗體和致炎細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，免疫凈化療法可安全迅速有效去除致病成分，對(duì)快速緩解病情進(jìn)展、提高藥物療效能起到很好的橋梁作用和輔助作用。2002 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)將免疫吸附作為RA 的治療方法之一［16］。

4 注意事項(xiàng)

老年患者生理機(jī)能減退，腎小球清除率下降等因素，對(duì)藥物代謝、排泄存在不同程度影響，藥物易在體內(nèi)蓄積，增加中毒效應(yīng)。因此，在治療時(shí)既要考慮藥物的聯(lián)合選擇及療效，更要監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用甲氨蝶呤易致肺纖維化，在服藥過程中應(yīng)注意觀察肺部變化，此外，還要注意其肝腎功能損害及對(duì)骨髓抑制等。羥氯奎對(duì)視網(wǎng)膜的損傷要引起重視;柳氮磺毗啶易引起胃腸道反應(yīng)，出現(xiàn)葉酸缺乏，對(duì)磺胺過敏禁用;糖皮質(zhì)激素應(yīng)選擇達(dá)到有效的最小劑量，在癥狀控制、慢作用藥物起效后，逐漸減量至停用，避免長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用。

綜上所述，早期、聯(lián)合、個(gè)體化的規(guī)范治療，是保證老年RA 患者康復(fù)的關(guān)鍵，在藥物選擇時(shí)，既要保證療效，又要克服治療帶來的不良反應(yīng)。

［1］肖長(zhǎng)虹，何劍平.老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床特點(diǎn)分析［J］.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，19 (4):65－67.

［2］吳東海.老年發(fā)病的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診治進(jìn)展［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2002，16 (4):180－182 .

［3］陳琳潔，劉超.老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者43 例臨床分析［J］.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，27 (2):135－137.

［4］施桂英，袁國(guó)華.老年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［J］.風(fēng)濕病學(xué)雜志，1997，2 (3):3－5.

［5］孫曉，解春霞.老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺部病變臨床誤診16例分析［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2001，11 (1):1721－1722.

［6］黃嘉，黃慈波.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷治療進(jìn)展［J］.臨床藥物治療雜志，2010，8 (1):1－5.

［7］Quimn MA，Conaghan PC，Emery P.The therapeutic oppcoeeh of early interwartion for theunatoid arthritis:what is the evidence?Rheunatology (oxrlrd)［J］.2001 Nov，40 (11):1211－1220.

［8］Anderson JJ，wells A，Verhoeven AC，et al.Faetors preel:cting vesponse to treatment in thevmato:darthr:tis the importance of disease duration.Arthritis Rheum ［J］.2000 Jan，43(1):22－29.

［9］栗占國(guó).老年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療［J］.老年醫(yī)學(xué)與保健，2003，9 (37):137－140.

［10］Hyrich KL，Watson KD，Lunt M，et al.Changes in disease characterisics and response rates among patients in the United Kingdom starting anti－tumour necrosis factor therapy for rheumatoid arthritis between 2001 and 2008 ［J］.Rheumatology(Oxford)，2011，50 (1):117－123.

［11］Rahman MU，Buchanan J，Doyle MK，et al.Changes in patient characteristics in anti－tumour necrosis factor clinical trails for rheumatoid arthritis;results of an analysis of the literature over the past 16 years ［J］.ANN Rheum Dis，2011，70 (9):1631－1640.

［12］Hammer HB，Kvien TK.Ultrasonography shows significant improvement in wrist and ankle tenosynovitis in rheumatoid arthritis patients treated with adalimumab ［J］.Scand J Rheumatol，2011，40 (3):178－182.

［13］Staples MP，March L，Lassere M，et al.Health－ related quality of life and continuation rate on first－line anti－tumour necrosis factor therapy among rheumatoid arthritis patients from the Australian Rheumatology Association Database ［J］.Rheumatology (Oxford)，2011，50 (1):166－175.

［14］Chatzidionysiou K，Lie E，Nasonov E，et al.Highest clinical effectiveness of rituximab in autoantibody－positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist has failed:pooled data from 10 European registries ［J］.Ann Rheum Dis，2011，70 (9):1575－1580.

［15］Agarwal SK.Biologic agents in rheumatoid arthritis:an update for managed care professionals ［J］.J Manag Care Pharm，2011，17 (9 Suppl B):14－18.

［16］American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines for the management of rheumatoid arthritis(2002 update) ［J］.Arthritis Rheum，2002，46 (2):328－346.