2型糖尿病患者認知功能障礙及癡呆研究進展

王 玨，王 志，李翠翠 (.中國人民解放軍總參謀部軍訓部北京第一干休所，北京 0043;.陜西省西安市紅會醫(yī)院護理部，陜西 西安 70054)

隨著生活水平的提高、人口老齡化及生活方式的改變，2型糖尿病(T2DM)認知功能障礙的發(fā)病率越來越高，其中認知功能障礙最嚴重的程度是癡呆。迄今為止，美國10%以上的老年人患T2DM，我國糖尿病患者數(shù)已超過4000萬人，其中T2DM占90%以上。既往研究顯示，糖尿病可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，并認為T2DM與認知功能障礙及癡呆密切相關，數(shù)據(jù)表明T2DM患者發(fā)生癡呆的風險是普通人群的1.5～2.5倍［1］。但目前，T2DM認知功能障礙及癡呆的確切發(fā)病機制尚不清楚。且T2DM代謝過程復雜，其對認知功能的影響存在多種因素?，F(xiàn)將T2DM認知功能障礙及癡呆發(fā)病機制的研究進展做一綜述。

1 血管因素

慢性高血糖和糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)對T2DM患者腦血管內皮細胞功能有損傷，導致腦動脈粥樣硬化，腦血流量減少，造成多發(fā)性、出血性或局部缺血性腦梗死。腦血管病變引起的多發(fā)性腦梗死和缺血性腦損傷是T2DM患者發(fā)生血管性癡呆的主要原因。糖尿病微血管病變可導致微血栓形成或微血管閉塞，引起腦血流量降低，導致腦功能抑制，認知反應和處理能力下降。而且，血管因素也是癡呆發(fā)生的重要原因，T2DM與癡呆的密切關系與糖尿病血管病變有關。

基于以上病理研究基礎，設想通過預防血管疾病，能相應減少T2DM患者的認知功能障礙和癡呆的發(fā)病率，延緩病情進展。然而，試驗結果卻未達到預期目標。Cochrane［2］研究表明他汀類藥物對有血管疾病風險老年人的癡呆預防效果甚微。關于降壓藥物能否防止高血壓患者癡呆的發(fā)展，目前尚不確定。但已有研究結果表明［3］，培哚普利和吲達帕胺聯(lián)合治療腦血管疾病，在降低中風復發(fā)率的同時，認知功能障礙和癡呆的風險也分別下降45%和34%。眾所周知，抗血小板治療是心腦血管疾病的主要二級預防措施，阿司匹林是抗血小板治療的代表藥物，但尚無證據(jù)表明阿司匹林能有效降低65歲以上健康女性或50～80歲無癥狀動脈粥樣硬化患者的認知功能障礙發(fā)生［4］。因此，針對一般人群的心血管事件常規(guī)療法，對于認知功能障礙及癡呆的預防是沒有效果的。但心血管事件常規(guī)治療對于糖尿病認知功能障礙患者的效果尚無相關實驗，仍需要進一步的研究進行證實，以明確糖尿病認知功能障礙患者的危險因素，確定相關預防措施。

2 血糖因素

糖尿病患者的主要特征是高血糖。血糖增高可造成心臟、腎臟、眼底、周圍神經(jīng)等器官的損害，也可直接造成腦神經(jīng)元損害。短時的急性高血糖狀態(tài)以及持續(xù)的慢性高血糖都會造成認知功能的損傷。研究表明，由于血糖濃度的急劇變化會導致局部腦血流量和大腦神經(jīng)元滲透壓的改變，從而使T2DM患者急性高血糖時期出現(xiàn)記憶力及注意力下降，幸福感和精力的下降，以及緊張感。作為臨床上判定慢性高血糖程度及糖尿病療效的一個指標，糖化血紅蛋白可以反映近2～3個月來血糖的平均水平［5］，其正常值范圍是 4% ～6%。Greenwood等人報道［6］，糖化血紅蛋白水平與認知功能呈負相關。另外，慢性持續(xù)的高血糖也可導致T2DM患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷從而影響認知功能，甚至發(fā)生癡呆，降低患者的生活自理能力及生活質量。慢性高血糖也可引起視網(wǎng)膜，神經(jīng)和腎臟等微血管病變，而嚴重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變可以導致認知功能下降［7］。

大腦的能量供應完全依賴血葡萄糖，一些腦區(qū)對血糖的濃度變化非常敏感。低糖環(huán)境中，大腦能量供應不足，可造成神經(jīng)元不可逆性損傷，甚至持續(xù)嚴重的低血糖會引起低血糖昏迷。反復低血糖也可造成海馬萎縮等病理改變，嚴重低血糖反復發(fā)作的糖尿病成人，其解決問題能力、運動能力和視空間技能明顯下降，額葉功能也顯示異常。許多研究者認為，低血糖是導致認知功能損傷的重要起始因素，多次發(fā)作的短暫性低血糖對大腦有蓄積作用并誘發(fā)亞臨床的認知改變。研究顯示，當血糖低于3 mmol/L時，會出現(xiàn)認知功能的損傷［8］。一項縱向隊列研究收集16，667名T2DM患者，并隨訪觀察4年，發(fā)現(xiàn)隨著低血糖事件次數(shù)的增加，癡呆發(fā)生的風險也增加，該研究中至少發(fā)生1次低血糖事件的患者為1465人，其中16.95%的患者進展為癡呆，且有三次或以上低血糖發(fā)作的患者，癡呆的風險提高近2倍［9］。然而低血糖與認知損害的相關研究結果尚存爭議。美國糖尿病控制和并發(fā)癥試驗組開展的包括1441個樣本的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，盡管反復低血糖的發(fā)生率很高，但仍未發(fā)現(xiàn)認知功能改變的證據(jù)，且18年后對其中85%以上的參與者進行重新評估，其結果與最初結論相一致［10］。同時，低血糖和認知功能障礙之間存在雙向關系，低血糖事件的發(fā)生可增加癡呆的發(fā)生風險，反之，認知功能下降也可導致低血糖事件發(fā)生率上升。在臨床工作中，應將血糖控制在理想范圍內，防止低血糖事件的發(fā)生，從而減少認知損害的發(fā)生。

3 炎性反應

散發(fā)性阿爾茨海默病(AD)是一種老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)性病變，AD和血管性認知功能損害是導致老年癡呆的主要原因。大量研究均表明炎性反應與認知功能損害相關。其中Suzuki等人發(fā)現(xiàn)糖尿病認知功能損傷患者的血腫瘤壞死因子－α(TNF－α)和白細胞介素6(IL－6)水平較高，且與認知損傷程度存在相關性，TNF－α水平高的患者智力和精神狀態(tài)評分均較低［11］。同時動物實驗也證實，IL－6的過度表達可加速神經(jīng)細胞凋亡，導致神經(jīng)退行性變和認知障礙，學習能力下降［12］。

全身炎性反應和動脈粥樣硬化性血管疾病相關，雖尚不能明確炎性反應是導致動脈粥樣硬化性血管疾病的直接原因，但已有學者認為炎性反應與胰島素抵抗的發(fā)生以及糖尿病的形成有關。有研究表明，在胰島素抵抗和T2DM發(fā)展之前，急性期血漿C－反應蛋白(CPR)濃度升高，血中IL－6和CRP濃度的升高與短期內發(fā)生T2DM的風險密切相關［13］。T2DM患者循環(huán)血中的炎癥指標水平升高，可能會直接作用于大腦(細胞因子可通過血腦屏障)或者影響血管疾病的作用，進而加速認知功能障礙的發(fā)展。近年來研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者認知功能減退與血中炎癥生物學標志物的升高有關［14］。2010年的一個橫斷面研究表明，血漿IL－6，TNF－α和CRP水平的提高與T2DM患者的認知能力損傷相關，尤其是血中IL－6水平可以預測認知能力的下降［15］。同時該研究表明，對于T2DM患者炎癥生物學標志物的研究可為該人群認知功能障礙的預測提供依據(jù)。但目前有關T2DM患者的炎性反應與認知功能之間關系報道相對較少，且炎性反應與T2DM認知功能障礙及癡呆的相關機制有待進一步研究。

4 血流動力學改變

血流動力學改變主要指的是血液黏稠度增加。高血糖可通過促進血小板活化和紅細胞膜脂化、蛋白糖化，使血小板激活與紅細胞變形能力下降，從而致血管及血流動力學改變，腦血流量減少，局部供血不足，影響相應區(qū)域正常功能。與學習記憶能力密切相關的腦區(qū)，如海馬、前額葉、顳葉、大腦皮質的神經(jīng)元對缺血十分敏感，這些腦區(qū)細胞的損害必然會引起以學習記憶能力下降為主的認知功能障礙癥狀。全血黏度的決定因素主要包括血細胞比容和血漿黏度，其與老年人認知功能下降有關。一項對2100個男性研究對象的橫斷面調查顯示，血細胞比容和血漿黏度增高與總的智力水平及反應速度相關，血細胞比容和反應速度之間呈“U”形分布［16］。一項關于阿司匹林對無癥狀性動脈硬化治療效果研究顯示，血漿黏度增高與認知功能下降顯著相關，且血漿纖維蛋白原水平上升與腦血管疾病以及認知功能下降有關［17］。另外有研究證實血漿黏度和2型糖尿病患者的認知功能相關，而高細胞比容和認知功能呈弱相關［18］。

Richards等對糖尿病患者不同時期血黏度及氧化應激的發(fā)生情況進行橫斷面研究，結果顯示糖尿病前期和糖尿病合并心血管疾病的全血黏度顯著高于健康人群，其中76%以上的氧化應激與全血黏度增高有關，并且氧化應激95%發(fā)生在糖尿病前期人群［19］。因此可以推斷氧化應激和全血黏度密切相關，并在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。而Zhu等人研究顯示氧化應激在癡呆的發(fā)病中發(fā)揮關鍵作用［20］。由此可見全血黏度的增高以及氧化應激的發(fā)生是糖尿病和癡呆相關的重要途徑之一。然而，以上研究結果尚未被其他有關T2DM的相關研究所證實，因此仍需進行深入研究，以更好的為減輕糖尿病患者的認知功能障礙提供新思路。

T2DM患者一旦合并認知功能障礙和癡呆，不僅給患者自身帶來更多的痛苦和不便，生活質量受到影響，也給整個家庭及其社會帶來巨大的負擔。盡管近年來，人們對T2DM合并認知功能障礙及癡呆的研究逐漸增多，對其相關領域的了解也不斷深入，并且證實T2DM是認知功能障礙的重要危險因素。但T2DM對患者認知功能障礙的影響機制是錯綜復雜的，仍需進一步大量的研究來完善和探索，為采取積極的措施提供理論依據(jù)，以更好的有效防治這一并發(fā)癥。

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