下肢動脈粥樣硬化閉塞癥支架術(shù)后再狹窄機制及防治進展

劉 高，劉會勇 (重慶市開縣人民醫(yī)院急救部，重慶開縣400405)

目前，血管腔內(nèi)治療技術(shù)已廣泛應用于血管狹窄和閉塞性疾病的治療，具有較高的成功率和較好的遠期療效［1］，支架在動脈硬化閉塞癥(ASO)介入治療中的應用已成為研究者和使用者的共識［2］。支架成形術(shù)避免了血管急性回縮及晚期的收縮，但仍有一定再狹窄率［2］，嚴重影響了治療效果和患者的預后，如何有效治療支架術(shù)后再狹窄成為近來備受關(guān)注的問題。由于再狹窄與支架術(shù)后再閉塞的臨床過程密切相關(guān)［3］，因此本文對其發(fā)生機制及防治進展綜述如下。

1 血管重塑

有研究認為血管再狹窄的主要原因為血管損傷修復過程新生內(nèi)膜的形成引起的［4］。但也有研究認為抗氧化劑能抑制新生內(nèi)膜增厚［5］，且在部分再狹窄病人病檢中未見顯著的新生內(nèi)膜增厚，因此有研究人員對新生內(nèi)膜的形成這個概念提出質(zhì)疑［6］。最近Gibbons等［7］研究認為血管重塑理論在再狹窄過程中起著重要的作用。

1.1 血管重塑的概念

血管重塑是指生長因子、血管活性物質(zhì)和血流動力學刺激等因素影響下，細胞增殖、死亡、遷移以及細胞外基質(zhì)合成和降解所致的血管壁結(jié)構(gòu)動態(tài)變化過程，屬于血管在環(huán)境影響下的管腔變化的自我調(diào)整。血管管腔變化通過自我調(diào)整，當血管發(fā)生動脈硬化時，血管發(fā)生擴張重塑和收縮重塑，血管狹窄小于25%時，血管內(nèi)超聲可觀察到擴張性重塑，血管狹窄率大于25%時，血管內(nèi)超聲觀察內(nèi)彈力板收縮，出現(xiàn)收縮性重塑［8］。擴張重塑和收縮重塑在再狹窄中起作用的程度不同，有研究認為收縮性重塑在再狹窄中起著尤為重要的作用［9］，而擴張重塑可以預防管腔狹窄，但可能易導致血管損傷，出現(xiàn)更加嚴重的并發(fā)癥如遠處的血管栓塞［10］。

1.2 血管重塑學說的可能機制

目前認為血管重塑學說的可能機制有幾下幾種:①內(nèi)皮功能不全，內(nèi)皮細胞分泌血管活性物質(zhì)或生長因子直接影響血管重塑的過程。因此內(nèi)皮功能不全則導致內(nèi)皮功能改變，內(nèi)皮功能改變越大，血管成形術(shù)后再狹窄可能越嚴重，而抗氧化劑增強擴張重塑則可抗再狹窄［11］。②平滑肌細胞的增殖與凋亡，血管平滑肌細胞(VSMC)增殖與凋亡影響細胞壁結(jié)構(gòu)，血管平滑肌細胞凋亡密度與動脈的擴張重塑呈正相關(guān)，血管平滑肌細胞的增殖與再狹窄及動脈重塑不相關(guān)［12］，而血管平滑肌細胞的凋亡則可防治血管再狹窄。③細胞外基質(zhì)的變化，細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)是血管壁的主要結(jié)構(gòu)成分，參與血管重塑。尤其經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)后期新內(nèi)膜主要成分是膠原蛋白，因此細胞外基質(zhì)膠原的變化，包括細胞外基質(zhì)膠原的合成與降解失衡、膠原結(jié)構(gòu)的異常，能夠影響血管收縮重塑，從而導致血管再狹窄［13］。

2 腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的臨床分期

根據(jù)腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生時間可將其分為急性再狹窄、亞急性再狹窄和慢性再狹窄。術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)生的稱為急性再狹窄，3個月之后出現(xiàn)的稱為慢性再狹窄，7 d至3個月之間出現(xiàn)的稱為亞急性再狹窄。與亞急性及慢性再狹窄相比，急性再狹窄發(fā)生率較低、多合并栓塞和血栓、側(cè)支循環(huán)建立不豐富、病情較急，若治療不及時則預后不佳，應給予特別重視。慢性再狹窄病程較長、血管條件較前次治療時差，應注意完善CT血管造影(CTA)、彩色超聲和多普勒測壓等檢查，制定合理的治療方案［14］。

3 腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的預防

藥物治療是指全身應用的藥物，現(xiàn)在公認有效的控制支架術(shù)后再狹窄的方法為積極抗凝、抗血小板治療以及針對危險因素的控制。

3.1 危險因素的控制

支架術(shù)后再狹窄的預測因子:支架的長度與血管管徑越長，血管內(nèi)膜損傷程度包括血管軟斑塊［15］，患者自身基礎(chǔ)疾病如糖尿病、高脂血癥等［16］。降壓、降脂、降糖、降同型半胱氨酸以及免疫性疾病的治療是非常重要和基本的預防方法。預防性規(guī)律使用他汀類藥物可降低支架植入術(shù)后的血栓形成反應［17］。通過有效控制危險因素可以提高腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生率。通常我們的血壓控制目標為低于140/90 mmHg(合并糖尿病時低于130/80 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa);血脂控制目標為低密度脂蛋白低于1 g/L，高密度脂蛋白高于0.4 g/L(女性高于0.5 g/L);血糖控制目標為糖化血紅蛋白小于6.5%(合并糖尿病時小于7%)，這樣可以減少包括支架后再狹窄在內(nèi)的多種并發(fā)癥。

3.2 抗血小板治療和抗凝治療

阿司匹林可改善重建血管的遠期通暢率，腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄患者應用阿司匹林具有較好的效果，但Smout等［18］研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷較阿司匹林能更有效地抑制血小板聚集。另外，西洛他唑能抑制平滑肌細胞增殖及血小板聚集，與阿司匹林同時服用對腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的預防效果較好。鹽酸沙格雷酯可改善下肢缺血患者的行走能力，有助于建立側(cè)支循環(huán)。圍手術(shù)期合理抗凝，有助于減少血栓形成，進而減少再狹窄的發(fā)生，但長期聯(lián)合應用口服抗凝藥華法林及抗血小板藥物對血管成形術(shù)后主要并發(fā)癥的預防效果不優(yōu)于單獨使用抗血小板藥物，且出血風險增加［19］，因此不常規(guī)推薦術(shù)后使用華法林來預防再狹窄。

3.3 覆膜支架的運用

自體血管移植支架可加速內(nèi)皮化過程，預防血管內(nèi)血栓形成，尤其對于血管壁損傷疾病效果更顯著［20］?！叭斯?nèi)皮”支架內(nèi)皮剝脫后內(nèi)皮下結(jié)締組織暴露易導致血小板聚集、血栓形成和新生內(nèi)膜增生導致血管再狹窄，而“人工內(nèi)皮”支架獲得內(nèi)皮細胞的移植和生長從而可預防血管在狹窄［21］。生物聚合性膜支架可以防止血管遠端的栓塞，對內(nèi)膜的增生有抑制作用［22］，但由于聚合物本身的致炎性，可能導致血管嚴重炎癥和纖維化，形成血栓導致再狹窄［23］。藥物包膜支架利用局部持續(xù)釋藥抑制內(nèi)皮細胞的增殖，從而達到預防再狹窄的作用。目前常見的藥物涂層支架如采用雷帕霉素包被的Cypher支架和用紫杉醇包被Nir支架或Expres支架。放射性支架是將支架覆蓋一層放射性核素，抑制血管內(nèi)膜和平滑肌細胞增殖，從而防止血管再狹窄［24］，但對于放射源、照射劑量的選擇等仍需進一步研究。

4 腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的常見治療方法

4.1 抗凝及溶栓治療

抗凝治療是急性再狹窄和慢性再狹窄的基礎(chǔ)治療，方法有低分子量肝素皮下注射和普通肝素靜脈持續(xù)泵入。低分子量肝素皮下注射的劑量為1 mg/kg，但是不容易進行監(jiān)測。普通肝素治療的優(yōu)點是可進行有效監(jiān)測、隨時調(diào)整藥物劑量、過量較易糾正、半衰期短可隨時進行手術(shù)等。支架內(nèi)血栓導致的再狹窄可采用溶栓治療，包括全身溶栓和導管局部溶栓，常用藥物有尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活物(r-tpA)。常用方法是尿激酶局部導管溶栓術(shù)，即將溶栓導管直接插入血栓內(nèi)，將尿激酶間斷脈沖注入或持續(xù)泵入。若就診時栓塞時間大于3 d，可考慮使用r-tpA，但要注意有引發(fā)出血的可能。Schwierz等［25］認為小于 3 d 的血栓應采取溶栓治療，Rutherford［26］則認為導管溶栓是治療急性下肢缺血的重要方法之一，在此基礎(chǔ)上可以進行其他手術(shù)治療。

4.2 再次球囊成形術(shù)

再次球囊成形術(shù)是治療腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄最常用的方法，技術(shù)成功率高，操作簡單且可重復實施，經(jīng)濟有效。初期研究報道運用球囊成形術(shù)治療腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的臨床復發(fā)率為11%～35%，部分研究顯示該種方法治療再狹窄復發(fā)率較高，需配合支架治療［27］。急性再狹窄在抗凝和溶栓治療后發(fā)現(xiàn)有血管彈性回縮問題或慢性再狹窄時導絲能夠通過病變段的患者，均應在狹窄段進行球囊成形術(shù)。治療腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄常用切割式球囊血管成形術(shù)(PCBA)和普通球囊行再次腔內(nèi)支架治療血管成形術(shù)(CBA)。這兩種方法在治療平均長度接近8 cm的再狹窄病灶時，術(shù)后6個月通暢率均不理想，因此，對于長段腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄病變需進行再次腔內(nèi)支架治療。

4.3 再次腔內(nèi)支架治療

若出現(xiàn)球囊擴張過程中切跡明顯、擴張中球囊容易被擠壓移位、擴張后彈性回縮力強、狹窄長度超過原有支架長度等情況，建議行再次腔內(nèi)支架治療。治療時支架放置部位應跨過狹窄段，導絲通過時應輕柔，避免損傷內(nèi)膜。Alfonso等［28］研究證實了腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄患者再次行腔內(nèi)支架治療的效果。

4.4 其他腔內(nèi)技術(shù)

包括血管腔內(nèi)放射治療、腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)、激光血管成形術(shù)、低溫球囊、藥物涂層球囊、膨體聚四氟乙烯(ePTFE)覆膜支架、生物可降解性支架等。由于腔內(nèi)放射治療易形成局部血栓;腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)價格較高且操作復雜，早期并發(fā)癥發(fā)生率高;激光血管成形術(shù)遠期療效不樂觀等原因，目前這些方法在國內(nèi)周圍血管領(lǐng)域尚未廣泛開展，可根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗和條件酌情選擇。

4.5 開放手術(shù)

急性栓塞或急性血栓形成時可以試行探查取栓術(shù)，但手術(shù)時應該通過造影明確支架位置且動作應輕柔;再次腔內(nèi)治療失敗或效果不好、病變段過長時應行開放手術(shù)，移植材料可用人工血管或自體靜脈。自體大隱靜脈是比較理想的首選移植材料，文獻報道其5年通暢率為50% ～70%［29］;若患者已無大隱靜脈可用，可以考慮使用上肢靜脈或人工血管。采用ePTFE作為移植材料，其術(shù)后通暢率相對較低，術(shù)后1年和3年的通暢率分別為70%和57%，術(shù)后1年和3年的救肢率分別為97%和70%［30］。因此，為提高再次修復的通暢率，應爭取使用自體靜脈，另外也可采用ePTFE和自體血管組成復合的血管移植物來進行手術(shù)治療。

4.6 基因和干細胞治療

近年來，腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的基因和干細胞治療作為一個全新領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注［31］。該類方法目前多處于臨床前實驗階段，可用于治療腔內(nèi)支架治療和開放手術(shù)無效的末梢病變，應根據(jù)研究結(jié)果選擇成熟的技術(shù)，酌情開展。從腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的機制和治療方法的選擇可以看出，不僅積極治療、控制原發(fā)疾病和危險因素以及術(shù)后嚴格的抗血小板藥物治療對于預防和治療腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄至關(guān)重要，嚴格把握腔內(nèi)治療適應證和規(guī)范性操作也應引起高度重視，應杜絕只看影像學資料，忽視患者主訴、體征、踝肱指數(shù)等臨床實際情況而盲目放置支架的現(xiàn)象。隨著血管腔內(nèi)介入耗材和技術(shù)的發(fā)展，腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的處理方法會更加完善。通過合理選擇治療方法，ASO腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的治療效果將會進一步提高。

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