子宮內(nèi)膜異位癥性不孕癥的中西醫(yī)結(jié)合階梯式治療策略

★ 鄭玫 連方 (．山東中醫(yī)藥大學0級博士研究生 濟南500;．山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心 濟南500)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMT)是育齡期婦女的常見病，是指具有功能的子宮內(nèi)膜細胞，即腺上皮細胞和間質(zhì)細胞出現(xiàn)在子宮腔以外的身體其他部位，并在異位生長、發(fā)育、出血并引起癥狀。其在病理組織學上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及高復發(fā)率等類似惡性腫瘤的惡性行為。不孕癥是影響育齡夫婦雙方身心健康和家庭穩(wěn)定的世界性問題，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。郎景和報道［1］，EMT婦女合并不孕者達50%，25% －50%的不孕婦女被發(fā)現(xiàn)有 EMT存在。Birmingham 報道［2］，EMT患者中不孕為非EMT人群不孕的20倍?？梢?，EMT是引起不孕的重要因素。為此，筆者對于EMT性不孕癥提出治療策略的建議，以期可對臨床治療有所裨益。

1 常規(guī)治療方法

臨床上對于EMT不孕患者的治療主要有藥物治療、介入治療以及手術(shù)治療。

藥物治療主要運用于臨床癥狀較為顯著的輕度EMT不孕患者。藥物分為兩大類，西藥和中藥。西藥以激素治療為主，具體又分孕激素、假孕療法、假絕經(jīng)療法等。藥物治療能有效緩解EMT引起的慢性盆腔疼痛、經(jīng)期腹痛等，但尚無證據(jù)表明藥物治療可以提高EMT合并不孕患者的妊娠率。中藥以活血化瘀類中藥為主。

介入治療是指對于患有EMT囊腫的患者，使用穿刺針將患者囊腔內(nèi)的液體抽出以縮小囊腫的治療方法。此法簡單易行，創(chuàng)傷小，針對復發(fā)患者甚至可以重復多次，以達到治療目的。

隨著微創(chuàng)醫(yī)學的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)成為診斷及初始治療EMT的金標準，且成為治療EMT合并不孕癥患者的首選方法。相對于經(jīng)腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢在于創(chuàng)傷小、污染少、恢復快。

2 臨床治療策略——階梯式治療

2．1 第一步:藥物治療 當患者有以下情況時可行藥物治療:(1)為緩解不適癥狀暫無生育要求者;(2)不孕抗體(血漿抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體、抗心磷脂抗體等)一項以上持續(xù)陽性者;(3)根據(jù)個體情況分析，估計自然妊娠困難者。

常用藥物及用藥方法:(1)口服避孕藥:即假孕療法，長期連續(xù)服用避孕藥造成人工閉經(jīng)。此法適用于輕度EMT患者。常用低劑量高效孕激素和炔雌醇復合制劑。用法為每日1片，連續(xù)用6－9個月。若出現(xiàn)突破性出血時，避孕藥與炔雌醇可加量?？赡艿母狈磻袗盒?、嘔吐等。(2)孕激素:亦屬于假孕療法，造成高孕激素性閉經(jīng)和內(nèi)膜蛻膜化?？煽诜琢u孕酮30mg/天，連用5個月?；蚣∽ⅫS體酮20mg/天，連用3個月后，肌注10mg/天，共3－6個月。單一孕激素療法副反應較小，若出現(xiàn)突破性出血，可臨時每日加服戊酸雌二醇1片。停藥后月經(jīng)多能迅速恢復。(3)口服米非司酮:孕激素受體水平拮抗劑，假絕經(jīng)療法。每日服用25－100mg，造成閉經(jīng)，使病灶萎縮。優(yōu)點是副反應輕，無雌激素樣影響，無骨質(zhì)丟失危險。(4)口服孕三烯酮:抗孕激素、中度抗雌激素和抗性腺效應，抑制FSH、LH峰，使雌激素水平下降，亦屬于假絕經(jīng)療法，使異位內(nèi)膜萎縮、吸收。于月經(jīng)第1日服藥，每周兩次，每次2．5mg，6個月為一療程。其優(yōu)點是副反應低，對肝功能影響小且可逆。(5)口服達那唑:抑制FSH、LH峰，抑制雌、孕激素合成代謝，直接與子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體結(jié)合抑制內(nèi)膜細胞增生，使內(nèi)膜萎縮，出現(xiàn)閉經(jīng)。從月經(jīng)第1日開始服用，每次200mg，每日2－3次，連續(xù)6個月。副反應較多，有惡心、頭痛、潮熱、乳房縮小、性欲減退、多毛、痤瘡等。主要在肝臟代謝，已有肝功能損害者不宜使用，也不適用于有高血壓、心衰、腎功能不全者。(6)注射GnRH－a類藥物:抑制垂體分泌促性腺激素，卵巢激素水平明顯下降，出現(xiàn)暫時性閉經(jīng)，屬于藥物性卵巢切除。于月經(jīng)第1天，皮下注射亮丙瑞林3．75mg，每隔28天注射一次，共3－6次。副反應多有潮熱、陰道干澀、骨質(zhì)丟失等絕經(jīng)癥狀，停藥后多可消失，但骨質(zhì)丟失需要1年才能逐漸恢復。(7)活血化瘀類中藥。中醫(yī)認為，瘀是產(chǎn)生EMT的關(guān)鍵，活血化瘀是本病的基本治則。其治療處方主要以血府逐瘀湯、失笑散、活絡靈丹、桂枝茯苓湯、桃紅四物湯、溫經(jīng)湯等方臨床辨證酌情加減，每日1劑，水煎，早晚兩次分服各200mL。有研究證實［3］，桂枝茯苓膠囊配合治療有妊娠需求的EMT患者，可以有效改善其血瘀癥狀和體征，改善血液流變學、促進粘連及結(jié)締組織松解、加快瘀血的吸收;能抑制被活化的巨噬細胞產(chǎn)生生長促進因子和白介素－1，從而抑制異位內(nèi)膜增殖和前列腺素的產(chǎn)生。有報道稱［4］，用血府逐瘀膠囊治療EMT所致痛經(jīng)80例，結(jié)果總有效率95%。實驗室檢查表明EMT患者存在的微循環(huán)障礙和血液流變學異常以及免疫可溶性分子、經(jīng)期血漿PGT2a的異常，治療后均有顯著改善。

但是，單純藥物治療存在多種缺點，例如只能暫時抑制病情而不能治愈，停藥后復發(fā)率高。由于藥物治療能有效抑制排卵，從而在治療期間延滯了自然妊娠的機會。Hughes等認為［5］，GnRH － a、孕三烯酮、黃體酮等藥物治療與不用藥及安慰劑相比，不能明顯增加EMT性不孕患者的臨床妊娠率。因此，傳統(tǒng)的藥物治療方案在治療EMT性不孕時，只能改善癥狀而沒有單獨應用的價值。

所以，本方案3個月為一療程，未妊娠者進入階梯式治療第二步。

2．2 階梯式治療第二步:介入+藥物治療 對于第一階段治療無效，且B超檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)異囊腫，直徑小于4cm者，應用介入聯(lián)合藥物治療。

介入治療方法:(1)治療前首先確認無乙醇過敏史(乙醇過敏者不能行介入治療)，然后行血常規(guī)、凝血功能及感染系列(乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒)檢查。(2)化驗回報無異常者，根據(jù)囊腫位置及患者的實際情況選擇經(jīng)腹壁或經(jīng)陰道途徑:病灶大、位置表淺和未婚的患者選用經(jīng)腹壁途徑，病灶位于子宮后方的已婚患者適于經(jīng)陰道穿刺。經(jīng)腹壁穿刺者行局部麻醉，經(jīng)陰道穿刺無需麻醉。根據(jù)囊液是否黏稠選擇穿刺針:囊液黏稠選16G，囊液稀薄選18G;(3)操作:首先在B超引導下確定囊腫位置，進穿刺針刺入囊腔，抽出囊腔內(nèi)的液體(陳舊性積血)，用生理鹽水將囊腔沖洗干凈后全部抽出。根據(jù)囊腔大小注入無水乙醇數(shù)毫升，留置10分鐘后全部抽出，拔針結(jié)束治療。也可在抽出無水乙醇后，再注入順鉑，注入量與抽出囊內(nèi)液體量比例為5mg:10mL(注意順鉑的最大用量不要超過30mg)，20分鐘后，拔出穿刺針。術(shù)畢局部貼創(chuàng)可貼即可。術(shù)前術(shù)后均可加服活血化瘀類中藥，方法同第一步藥物治療中藥用法。

有研究稱［6］，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的介入治療效果顯著，介入組與手術(shù)組相比，介入組治療后復發(fā)率(18．8%)及妊娠率(9．0%)與手術(shù)組(18.5%和8．5%)相似。對于復發(fā)者可反復進行治療，是簡便易行、治療效果好而值得重視的治療方法。

對于上述治療后，性生活正常但未避孕1年仍未妊娠患者，采用階梯式治療的第三步方案。

2．3 階梯式治療第三步:腹腔鏡+藥物治療 腹腔鏡診療術(shù)是EMT癥診斷的最佳手段，同時也是最好的治療方法，這一觀點已得到醫(yī)學界的普遍認可。采用腹腔鏡可直接對所見EMT病灶進行切除，并通過電灼的方法盡量完全破壞病灶，以達到減滅病灶的目的。同時可行輸卵管美藍通液術(shù)，可以確定輸卵管是否通暢。另外還可以清除腹腔液，凈化內(nèi)環(huán)境。電凝破壞EMT病灶后，可改善患者的生育能力，雖然其生育能力仍低于正常婦女［7］，但通過腹腔鏡剝除異位囊腫，燒灼病灶，可有效達到受孕目的［8］，提高患者本身的妊娠概率［9］。

但是，值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)［10］，行雙側(cè)內(nèi)異囊腫剝除術(shù)后妊娠率較單側(cè)手術(shù)者明顯降低。國外學者 Busacca等［11］通過排卵監(jiān)測提出腹腔鏡下雙側(cè)內(nèi)異囊腫剝除術(shù)后可能對卵巢功能產(chǎn)生影響，并指出術(shù)后卵巢早衰的發(fā)生率大約是2．4%。Busacca等分析術(shù)后發(fā)生卵巢早衰的原因可能是:(1)術(shù)后局部炎癥引發(fā)機體自動免疫反應;(2)切除病灶時也切除了過多的卵巢組織;(3)電凝止血范圍過大時對卵巢血運產(chǎn)生了不可逆的創(chuàng)傷［12］。

因此，在行腹腔鏡手術(shù)之前應全面評估其利弊，在患者充分知情同意條件下做出合理的選擇。尤其是對有生育要求的患者，在術(shù)中卵巢囊腫剝除時，應盡量多采用縫合，少使用電凝;對復發(fā)型內(nèi)異癥合并不孕患者，二次手術(shù)更應慎重［13］。

患者在手術(shù)之前或手術(shù)以后可以采取聯(lián)合激素治療，以達到更加療效。術(shù)前用藥，可以縮小內(nèi)異癥病灶，減少盆腔血供，以此減少術(shù)中需要切除的病灶量以及減少出血;術(shù)后用藥，可以去除或治療殘存微小病灶，進而達到提高治療效果、延緩復發(fā)等目的。陳彩蓉等研究表明［14］，Ⅰ－Ⅱ期 EMT伴不孕患者經(jīng)腹腔鏡治療后應用GnRH－a治療可延緩EMT的復發(fā)，提高術(shù)后妊娠率。國外醫(yī)學專家也對藥物(GnRH類似物)和手術(shù)聯(lián)合治療EMT并發(fā)不孕的治療情況進行研究，Sharpe認為［15］，輕度的EMT不孕患者，主要是由于盆腹腔微環(huán)境的改變以及子宮內(nèi)膜容受性的異常等因素引起的，其本質(zhì)是其微小病灶對生育能力的影響，而GnRH－a可改善盆腹腔的微環(huán)境，降低異位內(nèi)膜細胞中白細胞介素的表達水平，因此對于此類患者應用是有效的。Ruan的研究［16］證明，GnRH －a可上調(diào)整合素 V3的表達，并增加有益于胚胎著床的基因表達。同時，Vercellini P的研究得出［17］，針對中度和重度 EMT應當采取手術(shù)治療，并且強調(diào)了藥物 (GnRH類似物)和手術(shù)聯(lián)合治療的優(yōu)越性。沈芳華等研究［18］亦提示在EMT伴不孕的患者腹腔鏡術(shù)后應用GnRH－a藥物能顯著增加HMG促排卵治療的妊娠率。

同時可以加用中藥，針對EMT體質(zhì)予以活血化瘀類藥物，如川芎、紅花、蒲黃等;針對術(shù)后體虛予以補腎益脾類藥物，如黨參、山藥、黃芪等。每日1劑，水煎，分早晚兩次分服各200mL。

對于腹腔鏡+藥物治療階段具體的建議是:對于EMT性不孕患者，尤其是Ⅲ－Ⅳ期且異位病灶位于膀胱、輸尿管、腸管及大血管表面不易清除徹底，或輸卵管阻塞的患者，術(shù)后應輔以GnRH－a藥物治療;術(shù)前術(shù)后均可加用中藥;如有妊娠需求而無法自然受孕者，應積極助孕治療，即階梯式治療的第四步。

2．4 階梯式治療第四步:腹腔鏡+輔助生殖技術(shù)治療 EMT性不孕癥患者，在已行上述治療后，性生活正常但未避孕1年仍未妊娠者，應當采用輔助生殖技術(shù)助孕治療。除此以外，卵巢手術(shù)后功能受損者，既往采用過卵巢抑制性藥物者，伴有其他生殖障礙的疾病者，均適于接受輔助生殖助孕治療。

輔助生殖技術(shù)的方法:(1)促排卵+人工授精。適用于無廣泛病變或經(jīng)手術(shù)后重建盆腔解剖結(jié)構(gòu)。最好用于Ⅰ－Ⅱ期患者，應用時間不應超過3－4周期。促排卵聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精對許多不孕癥是一線治療方案，對輕度EMT仍是一線助孕方法。一般采用克羅米芬、促性腺激素類促排卵聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精，較期待治療可以明顯提高周期妊娠率。(2)促排卵+體外受精－胚胎移植。適用于存在盆腔解剖結(jié)構(gòu)異常的Ⅲ－Ⅳ期EMT不孕患者。對促排卵治療無效或晚期EMT合并不孕患者，IVF－ET則可以顯著提高妊娠率，且IVF－ET間隔手術(shù)時間越短，妊娠率提高越顯著。

有報道稱［19］，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合輔助生殖技術(shù)是目前治療EMT合并不孕的一種較好的方法，若手術(shù)后不能自然受孕，最長一年的期待治療后應該積極助孕，術(shù)后積極助孕可使妊娠率達50%。丁穎等［20］比較雙側(cè)輸卵管通暢及形態(tài)正常的 EMT合并不孕患者腹腔鏡治療術(shù)后期待處理與控制性超排卵(COH)后的妊娠情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年內(nèi)COH的周期妊娠率(21．39%)顯著高于期待治療。

雖然亦有報道稱［21］，中－重度EMT合并不孕患者行腹腔鏡保守性手術(shù)后在體外受精－胚胎移植周期中的卵巢反應較輕－中度者明顯降低。但是Frankfurt等報道［22］，Ⅰ －Ⅱ期 EMT患者和Ⅲ －Ⅳ期手術(shù)后的EMT患者卵巢儲備功能并沒有差別。另有研究表明［23］，Ⅲ－Ⅳ期EMT合并不孕患者行保守性手術(shù)后累計妊娠率為40%。Ferrero等的研究［24］進一步發(fā)現(xiàn)，深部浸潤型EMT合并不孕患者腹腔鏡手術(shù)后累計妊娠率為37．6%，妊娠率較期待治療有明顯提高。Esinler等［25］將行子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡手術(shù)和因輸卵管因素引起不孕的體外受精周期進行比較，EMT手術(shù)組優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精率、卵裂率與輸卵管因素不孕組相比差異沒有顯著性，由此可以認為腹腔鏡手術(shù)對體外受精－胚胎移植結(jié)局沒有影響。

同時，可以加服中藥，行腹腔鏡前后可參照第三步中的中藥使用方法。行輔助生殖技術(shù)過程中，可根據(jù)中醫(yī)學關(guān)于月經(jīng)周期四期理論予以相應的中藥，著重于經(jīng)前期補陽為主，經(jīng)后期滋陰為主。另有報道稱［26］，補腎疏肝中藥聯(lián)合針刺治療可明顯緩解體外授精胚胎移植(IVF－ET)患者焦慮、抑郁等不良情緒，有效地改善手術(shù)結(jié)局，其作用可能與降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，提高卵細胞質(zhì)量和改善子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。

3 結(jié)語

綜上所述，對于EMT不孕患者，其EMT是導致不孕的主要原因，多數(shù)患者遭受其帶來的身心兩方面痛苦。然而，解決身體上的病痛顯然已無法滿足患者的需求，部分患者還是以孕育子嗣為目的就診，臨床應當根據(jù)其不同的癥狀、體征以及個人意愿予以相應的治療手段?？梢宰裱鲜霾襟E有計劃有目的的進行治療，如此盡可收放自如，進退有度。希望本文所述內(nèi)容能對臨床有所啟發(fā)，對患者有所裨益。

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