益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用及其在腸道疾病治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

郭曉敏，楊桂連，王春鳳

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院動(dòng)物微生態(tài)研究室，吉林 長(zhǎng)春 130118）

腸道是機(jī)體最大的免疫器官，而腸黏膜是執(zhí)行局部特異性免疫反應(yīng)的場(chǎng)所，其免疫基礎(chǔ)是腸道相關(guān)淋巴組織（gut associated lymphoid tissue，GALT），GALT是黏膜免疫反應(yīng)主要的誘導(dǎo)和效應(yīng)部位［1］。研究［2］發(fā)現(xiàn)：攝入細(xì)菌能幫助免疫系統(tǒng)特別是GALT成熟；而攝入非致病性細(xì)菌能幫助GALT成熟并減少感染的幾率。益生菌是機(jī)體腸道共生菌群的重要組成部分［3］，對(duì)機(jī)體無致病性，根據(jù)聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織（FAO）和世界衛(wèi)生組織（WHO）在2001年給出的定義：益生菌是活的微生物，當(dāng)機(jī)體攝入足夠量時(shí)，可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益作用［4］。益生菌可以調(diào)節(jié)宿主腸道內(nèi)菌群平衡；作用于腸道，刺激機(jī)體特異性或非特異性免疫［5］；通過分泌不同的細(xì)胞因子，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的目的［6］；益生菌對(duì)治療腸道疾病也發(fā)揮有益作用。本文作者將益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用及在治療腸道疾病中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用

免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別自己與異己物質(zhì)，并通過免疫應(yīng)答排除抗原性異物，以維持機(jī)體生理平衡的功能。免疫分為非特異性免疫和特異性免疫。

1.1 益生菌調(diào)節(jié)非特異性免疫

益生菌能增強(qiáng)非特異性免疫的功能，包括中性粒細(xì)胞的吞噬活性和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，2種細(xì)胞的活化也可能與益生菌的抗感染和抗癌能力有關(guān)，而巨噬細(xì)胞是引起機(jī)體非特異性免疫的重要因素，可分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖、分化或增強(qiáng)免疫反應(yīng)［7］。有研究［8］表明：益生菌可激活巨噬細(xì)胞的產(chǎn)物，例如鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）HN001能使人體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量增多，干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）能增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性［9］。此外，益生菌的細(xì)胞壁成分如脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA），能刺激巨噬細(xì)胞通過表面吞噬作用受體如toll樣受體（Toll－like receptors，TLRs）分 泌TNF－α和IL－10［10］。TLR由髓單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)，用于機(jī)體識(shí)別致病微生物，例如TLR2識(shí)別革蘭陽性菌和LTA，TLR4識(shí)別革蘭陰性菌和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）。最近，Ryu等［11］報(bào)道：純化的LTA通過TLR2活化巨噬細(xì)胞，能刺激不同動(dòng)物模型NO的產(chǎn)生和TNF－α的分泌。

1.2 益生菌調(diào)節(jié)特異性免疫

特異性免疫分為細(xì)胞免疫和體液免疫，細(xì)胞免疫是以淋巴細(xì)胞中的T細(xì)胞為核心的免疫應(yīng)答反應(yīng)，體液免疫是以特異性抗體（IgA、IgG、IgM、IgE和IgD）起主要作用的免疫應(yīng)答反應(yīng)。在特異性免疫中，益生菌通過刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子來刺激B細(xì)胞分泌IgA，增加機(jī)體IgG的分泌，抑制IgE的產(chǎn)生，活化輔助性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等進(jìn)行調(diào)節(jié)。不同益生菌誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子也不同。例如，人類上皮細(xì)胞系Caco－2與干酪乳桿菌DN－114001預(yù)培養(yǎng)后，通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa B，NF－κB）的活化來抑制腸道志賀桿菌感染［12］。NF－κB調(diào)控細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和釋放，其活化可以導(dǎo)致細(xì)胞因子大量表達(dá)，從而引起炎癥反應(yīng)。VSL＃3（包含8種不同的益生菌：嗜酸乳桿菌、德氏乳桿菌、干酪乳桿菌、植物乳桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、嬰兒長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌和嗜熱乳鏈球菌）能增加人類結(jié)腸上皮細(xì)胞系LS174T的黏蛋白分泌量，并在大鼠結(jié)腸循環(huán)中，提高腸上皮細(xì)胞的屏障作用［13］；同時(shí)產(chǎn)生可溶的化合物，通過蛋白酶體抑制劑抑制小鼠內(nèi)皮細(xì)胞NF－κB抑制劑I－κB的退化。這些實(shí)驗(yàn)同時(shí)也能證明：一些益生菌株直接作用于腸道上皮細(xì)胞（intestinal epithelial cells，IECs），維持上皮屏障的完整性。此外，VSL＃3可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的成熟和在體外的表達(dá)，顯著促進(jìn)輔助性Th1、Th2和Th3型細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答［14］，產(chǎn)生IL－10，加快促炎性因子IL－12的排出，因此可用于治療炎性腸病。

小鼠飼喂尼氏大腸桿菌1917（ECN）后，抑制外周血T細(xì)胞的周期進(jìn)程和擴(kuò)張，增加IL－10的分泌量，減少TNF、IFN－γ和IL－2分泌量［15］；而干酪乳桿菌可以下調(diào)LPS誘導(dǎo)的IL－6和IFN－γ分泌量［16］；鼠李糖乳桿菌GG株（LGG）通過活化抗細(xì)胞凋亡蛋白激酶誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF－α來抑制小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡，在小鼠脾細(xì)胞中則增加IL－6的分泌量，上調(diào)黏膜表面的IgA抗體水平［17］，同時(shí)降低TNF－α水平。LGG還能促進(jìn)人類單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）特異性成熟，刺激低產(chǎn)量的TNF和 CCL20適度表達(dá)［18］。

1.3 益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制

益生菌可以進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，主要與機(jī)體特異微生物或與腸上皮細(xì)胞的相互作用有關(guān)［19］，通過在腸道表面定殖、競(jìng)爭(zhēng)性抑制腸道潛在病原菌的定殖能力、穩(wěn)定腸道黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道微生物［20］、作用于DCs和T細(xì)胞向Th1極化作用的相變［21］、調(diào)節(jié)細(xì)胞間傳遞信號(hào)NF－κB的作用及增強(qiáng)NK細(xì)胞的活力［22］等對(duì)腸道黏膜免疫功能和免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)。

腸道中的微生物與IECs直接接觸，通過與派爾氏結(jié)（Peyer’s Patches，PP）內(nèi)的免疫細(xì)胞、腸道固有層淋巴組織和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的相互作用，參與啟動(dòng)和調(diào)控黏膜免疫反應(yīng)。

一些益生菌直接進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)作用，其首先黏附于IECs并識(shí)別其表面受體，觸發(fā)一系列的免疫防御機(jī)制?；蛘咄ㄟ^PP結(jié)中的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至皮下圓頂區(qū)的免疫細(xì)胞中，也能通過活化的上皮膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)至腸細(xì)胞和M細(xì)胞（具有抗原轉(zhuǎn)運(yùn)功能）中，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌和表達(dá)。另一些益生菌可以促進(jìn)DCs的成熟。DCs通過上皮緊密連接延伸樹突，直接對(duì)腸道中的益生菌進(jìn)行加工［23］，誘導(dǎo)T細(xì)胞參加免疫反應(yīng)，從而刺激IL－10和IL－12的分泌。因此益生菌通過腸道屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)，其自身增殖到一定數(shù)目或裂解后釋放的抗原物質(zhì)（脂多糖、肽聚糖和DNA等）［24］，能刺激機(jī)體的特異性或非特異性免疫系統(tǒng)。

2 益生菌在腸道疾病治療中的應(yīng)用

益生菌的功能包括刺激免疫系統(tǒng)、預(yù)防并減少腹瀉的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間、改善礦物質(zhì)的吸收、增加腸動(dòng)力［25］、穩(wěn)定腸道屏障、調(diào)節(jié)腸道生理功能和減少疼痛知覺等，并能通過抑制NF－κB的活化抑制腸道免疫系統(tǒng)的炎性反應(yīng)、增加NK細(xì)胞活性、誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌和加快成熟等調(diào)節(jié)腸道免疫，因此服用益生菌已成為預(yù)防和治療腸道疾病的一種新方法。

2.1 益生菌治療炎性腸病（inflammatory bowel diseases，IBD）

炎癥過程是對(duì)各種刺激如感染或組織損傷的生理反應(yīng)，一些疾病中致炎因子的持續(xù)激活和免疫系統(tǒng)的不耐受可能會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥如IBD［26］。IBD患者可能出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腸梗阻、腹部絞痛、便血或體質(zhì)量減輕等癥狀，影響世界總?cè)丝诘?%～15%，其原因可能是過敏、免疫紊亂和遺傳傾向等。目前尚無已知藥物可治愈IBD，但益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用可以增加對(duì)IBD的治療效果，通過減少腸道抗原、平衡腸道菌群來維持腸道屏障的作用，減少免疫應(yīng)答介質(zhì)的分泌［27］，減輕IBD的癥狀，甚至可以長(zhǎng)期緩解其癥狀［28］。例如，針對(duì)益生菌抗發(fā)炎特性及其對(duì)促炎性細(xì)胞因子的抑制性能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在小鼠慢性IBD模型中，干酪乳桿菌代田株能下調(diào)促炎細(xì)胞因子如IL－6和NF－κB的表達(dá)水平［29］。

2.1.1 益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用多表現(xiàn)在能下調(diào)UC患者炎癥腸段組織中促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。TNF－α是與UC發(fā)病關(guān)系最密切的促炎因子，監(jiān)測(cè)TNF－α的水平對(duì)UC的診斷、分期、判定病變活動(dòng)情況及嚴(yán)重程度有重要意義。而NF－κB、IL等可引起炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致腸黏膜損傷。有研究［30］表明：服用3種雙歧桿菌混合物（日本產(chǎn)品BFM，由短雙歧桿菌、兩岐雙岐桿菌和嗜酸乳桿菌YIT 0168組成）后，NF－κB、IL－1和TNF的水平比使用安慰劑組低，而IL－10水平增高，其緩解疼痛效果也優(yōu)于安慰劑組［30］。李云燕等［31］研究發(fā)現(xiàn)：嗜酸乳桿菌可增加結(jié)腸黏液細(xì)胞數(shù)量和黏蛋白含量，促進(jìn)MUC2的基因表達(dá)，且與嗜酸乳桿菌劑量呈正相關(guān)關(guān)系。顏玉等［32］研究發(fā)現(xiàn)：采用乙酸UC大鼠模型，益生菌與美沙拉嗪聯(lián)合用藥可有效降低 NF－κB、TNF－α表達(dá)，較單獨(dú)用藥組治療效果更好。王旭霞等［33］采用DSS誘發(fā)大鼠UC模型，給予雙歧桿菌治療后大鼠血清中的促炎因子IL－6、IL－8和TNF－α均有明顯降低，說明雙歧桿菌可通過降低腸道通透性，調(diào)節(jié)抑制細(xì)胞因子，對(duì)大鼠DSS結(jié)腸炎腸道黏膜發(fā)揮保護(hù)作用。

2.1.2 益生菌治療結(jié)腸袋炎 在治療結(jié)腸袋炎時(shí)，進(jìn)行回腸－直腸吻合術(shù)同時(shí)口服VSL＃3的患者特異性提高了黏膜調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，證明益生菌在此類疾病中對(duì)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制起有益作用［34］。同時(shí)，Corthesy 等［35］研究發(fā)現(xiàn)：乳桿菌和雙歧桿菌能抑制IL－1β、TNF－α和 NF－κB的轉(zhuǎn)錄，抑制結(jié)腸炎小鼠中IL－1β和IL－6的翻譯。

2.1.3 益生菌治療克羅恩?。–rohn＇s disease，CD） 益生菌有減輕和預(yù)防CD復(fù)發(fā)的作用。干酪乳桿菌通過特異性下調(diào)關(guān)鍵促炎介質(zhì)能夠抵消大腸桿菌對(duì)發(fā)炎黏膜的促炎作用［36］。益生菌的免疫調(diào)節(jié)功能已經(jīng)用于治療兒童CD。益生菌LGG可改善CD患兒的腸屏障功能［37］，其與抗炎藥物美沙拉嗪聯(lián)合應(yīng)用能延長(zhǎng)UC的無復(fù)發(fā)時(shí)間。Lin等［38］和Steed等［39］用羅伊氏乳桿菌 ATCC PTA 6475通過抑制MAP激酶調(diào)節(jié)C－Jun和轉(zhuǎn)錄因子AP－1的活化，抑制人類促炎性因子TNF，進(jìn)而緩解CD，減少組織學(xué)損害。目前，益生菌治療CD機(jī)制和CD的發(fā)病機(jī)制尚不完全了解，仍需進(jìn)行更多的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)。

2.2 益生菌治療腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）

IBS是一種功能性腸道失調(diào)，有腹痛或不適，伴隨便秘或腹瀉癥狀。普遍認(rèn)為IBS由社會(huì)心理學(xué)因素、腸動(dòng)力失調(diào)、腸道功能脆弱、神經(jīng)遞質(zhì)失衡和感染引起。根據(jù)動(dòng)物模型和人類腸切片分析，益生菌對(duì)這些癥狀有潛在治療作用，益生菌可以誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞表達(dá)黏蛋白，抑制致病菌黏附和向腸黏膜內(nèi)移位，避免腸道免疫細(xì)胞激活和炎性因子釋放，抑制炎癥發(fā)展［40］。Quigley等［41］應(yīng)用嬰兒雙歧桿菌可以使IBS患者的IL－10／IL－12比例失調(diào)恢復(fù)正常，并且減輕其癥狀。Kajander等［42］也發(fā)現(xiàn)：組合益生菌比單獨(dú)菌株治療效果更好，同時(shí)，這些菌株（LGG、Lc705株、費(fèi)氏、薛氏丙酸桿菌和短雙歧桿菌Bb99）可緩解IBS所有癥狀，使腸道菌群穩(wěn)定，胃腸脹氣和腹痛顯著減輕。

2.3 益生菌治療腹瀉

口服益生菌能縮短抗生素相關(guān)性腹瀉（antibioticassociated diarrhea，AAD）的持續(xù)期，降低其發(fā)病頻率。AAD發(fā)病率占世界范圍5%～30%，大部分抗生素都能誘導(dǎo)產(chǎn)生AAD，尤其是氨基青霉素療法和氨基青霉素聯(lián)合克拉維酸、頭孢菌素及克林霉素療法。治療AAD時(shí)，益生菌聯(lián)合抗生素療法可顯著降低AAD發(fā)病率［43］。而布拉酵母菌是治療AAD最有效的益生菌，已有研究證明：益生菌LGG對(duì)AAD患兒有效。AAD的預(yù)防和治療效果主要與益生菌株有關(guān)。

3 結(jié) 語

隨著生物科學(xué)的發(fā)展，益生菌的應(yīng)用越來越廣泛，其促進(jìn)健康和對(duì)傳染病及腸道失常的預(yù)防和治療作用也被人們所認(rèn)識(shí)。此外，越來越多的臨床試驗(yàn)和體外研究均表明：益生菌在治療腹瀉、刺激免疫、增強(qiáng)腸道屏障和緩解腸道炎癥等方面有重要作用。但是每種益生菌的作用機(jī)制尚不明確，這與益生菌的活化機(jī)制和腸道疾病的發(fā)病機(jī)制信息缺乏有關(guān)，所以仍需進(jìn)一步研究明確。

［1］段 杰，楊 冠，尹 杰，等.腸道樹突狀細(xì)胞的作用機(jī)制及益生菌對(duì)其影響［J］.動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2013，25（1）：26－35.

［2］Turpin W，Humblot C，Thomas M，et al.Lactobacilli as multifaceted probiotics with poorly disclosed molecular mechanisms［J］.Int J Food Microbiol，2010，143（3）：87－102.

［3］Yao W，Zhu WY，Hauke S，et al.Cultivation－independent analysis of the development of the Lactobacillus spp.community in the intestinal tract of newborn piglets［J］.Agricult Sci China，2011，10（3）：438－447.

［4］FAO／WHO.Evaluation of health and nutritional properties of probiotics in food including power milk with live lactic acid bacteria［S］.Report of a joint FAO／WHO expert consultation，2001.

［5］李衛(wèi)芬，文 靜，吳紅照，等.枯草芽孢桿菌對(duì)肉雞生長(zhǎng)性能和腸黏膜抗氧化及免疫功能的影響［J］.中國(guó)畜牧雜志，2011，47（9）：58－61.

［6］Pan SJ，Kuo CH，Lam KP，et al.Probiotics and allergy in children－an update review［J］.Pediatr Allergy Immunol，2010，21（4Pt2）：e659－666.

［7］許維娜.益生菌的研究進(jìn)展［J］.生物技術(shù)世界，2012，5（1）：33－35.

［8］Gill HS，Rutherfurd KJ，Cross ML. Dietary probiotic supplementation enhances natural killer cell activity in the elderly：an investigation of agerelated immunological changes［J］.J Clin Immunol，2001，21（4）：264－271.

［9］Takeda K，Suzuki T，Shimada SI，et al.Interleukin－12is involved in the enhancement of human natural killer cell activity by Lactobacillus casei Shirota［J］.Clin Exp Immunol，2006，146（1）：109－115.

［10］Dogi CA，Weill F，Perdigón G.Immune response of nonpathogenic gram（＋）and gram（－）bacteria in inductive sites of the intestinal mucosa study of the pathway of signaling involved［J］.Immunobiology，2010，215（1）：60－69.

［11］Ryu YH，Baik JE，Yang JS，et al. Differential immunostimulatory effects of Gram－positive bacteria due to their lipoteichoic acids［J］.Int Immunopharmacol，2009，9（1）：127－133.

［12］Tien MT，Girardin SE，Regnault B，et al. Antiinflammatory effect of Lactobacillus casei on Shigella－infected human intestinal epithelial cells［J］.J Immunol，2006，176（2）：1228－1237.

［13］Caballero－Franco C，Keller K，De Simone C，et al.The VSL＃3probiotic formula induces mucin gene expression and secretion in colonic epithelial cells ［J］. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，292（1）：G315－G322.

［14］Hart AL，Lammers K，Brigidi P，et al.Modulation of human dendritic cell phenotype and function by probiotic bacteria［J］.Gut，2004，53（11）：1602－1609.

［15］Sturm A，Rilling K，Baumgart DC，et al.Escherichia coli Nissle 1917distinctively modulates T－cell cycling and expansion via toll－like receptor 2signaling［J］.Infect Immun，2005，73（3）：1452－1465.

［16］Matsumoto S，Hara T，Hori T，et al.Probiotic Lactobacillus－induced improvement in murine chronic inflammatory bowel disease is associated with the down－regulation of proinflammatory cytokines in lamina propria mononuclear cells［J］.Clin Exp Immunol，2005，140（3）：417－426.

［17］He F，Morita H，Kubota A，et al. Effect of orally administered non－viable Lactobacillus cells on murine humoral immune responses［J］.Microbiol Immunol，2005，49（11）：993－997.

［18］Veckman V，Miettinen M，Pirhonen J，et al.Streptococcus pyogenes and Lactobacillus rhamnosus differentially induce maturation and production of Th1－type cytokines and chemokines in human monocyte－derived dendritic cells［J］.J Leukoc Biol，2004，75（5）：764－771.

［19］Saad N，Delattre C，Urdaci M，et al.An overview of the last advances in probiotic and prebiotic field［J］.LWT －Food Sci Technol，2013，50（1）：1－16.

［20］雷春龍，董國(guó)忠.腸道菌群對(duì)動(dòng)物腸黏膜免疫的調(diào)控作用［J］.動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2012，24（3）：416－422.

［21］付連軍，郝景鋒，宋永利，等.益生菌對(duì)腸道黏膜免疫影響的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)畜牧獸醫(yī)，2013，40（2）：113－116

［22］Aureli P，Capurso L，Castellazzi AM，et al.Probiotics and health：an evidence－based review［J］.Pharmacol Res，2011，63（5）：366－376.

［23］Marco ML，Pavan S，Kleerebezem M. Towards understanding molecular modes of probiotc action［J］.Curr Opin Biotechnol，2006，17（2）：204－210.

［24］蔡凱凱，黃占旺，葉德軍，等.益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群及免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)理［J］.中國(guó)飼料，2011（18）：34－37.

［25］Maria TD，Correia MD，Juliana C，et al.The role of probiotics in gastrointestinal surgery［J］.Nutrition，2012，28（3）：230－234.

［26］Cremonini F，Talley NJ. Irritable bowel syndrome：epidemiology，natural history，health care seeking and emerging risk factors［J］.Gastroenterol Clin North Am，2005，34（2）：189－204.

［27］Svennerholm AM，Steele D. Microbial－gut interactions in health and diseases.Progress in enteric vaccine development［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2004，18（2）：421－445.

［28］Quigley EM，F(xiàn)lourie B.Probiotics and irritable bowel syndrome：a rationale for their use and an assessment of the evidence to date［J］.Neurogastroenterol Motil，2007，19（3）：166－172.

［29］Lee HS，Han SY，Bae EA，et al.Lactic acid bacteria inhibit proinflammatory cytokine expression and bacterial glycosaminoglycan degradation activity in dextran sulfate sodium－induced colitic mice［J］.Int Immunopharmacol，2008，8（4）：574－580.

［30］Cui H，Chen CL，Wang JD，et al. The effects ofBifidobacterium on the intestinal mucosa of the patients with ulcerative colitis［J］.Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2004，42（8）：554－557.

［31］李云燕，盧放根，侯 恒，等.嗜酸乳桿菌對(duì)小鼠潰瘍性結(jié)腸炎黏液細(xì)胞的影響［J］.山西醫(yī)藥雜志，2009，38（1）：6－9.

［32］顏 玉，鄭 強(qiáng)，姜 威，等，潰瘍性結(jié)腸炎大鼠NF－κB及TNF－α的變化及益生菌的作用研究［J］.黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2012，35（6）：5－6.

［33］王旭霞，趙曙光，劉震雄，等.雙歧桿菌對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸黏膜屏障功能及細(xì)胞因子的影響［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，42（8）：621－623.

［34］Pronio A，Montesani C，Butteroni C，et al. Probiotic administration in patients with ileal pouch－anal anastomosis for ulcerative colitis is associated with expansion of mucosal regulatory cells［J］.Inflamm Bowel Dis，2008，14（5）：662－668.

［35］Corthesy B，Gaskins HR，Mercenier A.Cross－talk between probiotic bacteria and the host immune system［J］.Nutrition，2007，137（Suppl 2）：781S－790S.

［36］Llopis M，Antolin M，Carol M，et al.Lactobacillus casei downregulates commensals inflammatory signals in Crohn’s disease mucosa［J］.Inflamm Bowel Dis，2009，15（2）：275－283.

［37］Zoccon MA，Verme LZ，Cremonini F，et al.Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis［J］.Aliment Pharmacol Ther.2006，23（11）：1567－1574.

［38］Lin YP，Thibodeaux CH，Pena JA，et al. Probiotic Lactobacillus reuteri suppress proinflammatory cytokines via c－Jun［J］.Inflamm Bowel Dis，2008，14（8）：1068－1083.

［39］Steed H，Macfarlane GT，Blackett KL，et al.Clinical trial：the microbiological and immunological effects of synbiotic consumption －a randomized double－blind placebo－controlled study in active Crohn’s disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，32（7）：872－883.

［40］張芳芹，徐桂芳，鄒曉平.益生菌和腸易激綜合征［J］.國(guó)際消化病雜志，2012，32（1）：21－29.

［41］Quigley EM.Bacterial flora in irritable bowel syndrome：role in pathophysiology，implications for management［J］.Dig Dis，2007，8（1）：2－7.

［42］Kajander K，Myllyluoma E，Rasmussen M，et al.Clinical trial：multispecies probiotic supplementation alleviates the symptoms of irritable bowel syndrome and stabilizes intestinal microbiota［J］.Aliment Pharmacol Ther，2008，27（1）：48－57.

［43］Szajewska H，Ruszczynski M，Radzikowski A.Probiotics in the prevention of antibiotic－associated diarrhea in children：a meta－analysis of randomized controlled trials［J］.J Pediatr，2006，149（3）：367－372.