新輔助放化療聯合ISR在低位直腸癌治療中的作用＊

陳綱

（北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍普通外科中心 北京 100700）

在中國，中低位直腸癌占所有直腸癌病人的70%，就診時多數處于進展期，且發(fā)病年齡較西方提前10～20歲，因此在確保根治的前提下保留理想的肛門功能是治療的主要目標。近幾十年來，對于距肛緣小于5cm的低位直腸癌的治療取得了較大進展。借助新輔助放化療提高局部進展期低位直腸癌的局部控制率和保肛率是直腸癌輔助治療的新趨勢［1］。以經內外括約肌間切除術（intersphincteric resection，ISR）為代表的保肛手術逐漸取代腹會陰聯合切除術（Abdominoperineal resection，APR）成為低位直腸癌的重要術式［2－3］。本文從腫瘤學效果及術后排便控制功能兩個方面闡述新輔助放化療聯合ISR在低位進展期直腸癌治療中的作用。

1 基礎理論的進展

先前認為，為了保證遠端切緣的安全，必須切除距腫瘤遠端至少5cm，APR是低位直腸癌手術的唯一選擇，而永久性造瘺嚴重影響了病人的生活質量。大量的研究證實腫瘤的腸壁內遠處擴散很少超過腫瘤邊緣1cm［4］，因此大于1～2cm的腫瘤遠端切緣目前已被大多數學者接受［5、6］。目前關注的焦點已經從腫瘤的遠端切緣轉到腫瘤的環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM），CRM 的陽性（腫瘤距CRM＜1mm被認為存在CRM癌浸潤，也稱CRM 陽性）是導致腫瘤局部復發(fā)的主要原因［7、8］。研究發(fā)現，直腸癌側方淋巴轉移是沿直腸側韌帶而不是沿肛提肌上緣發(fā)生，因此不必切除肛提肌和肛門括約肌即可徹底清除側方淋巴轉移［9］。上述基礎理論的進步為低位直腸癌的保肛手術提供了依據。通過減少腫瘤遠端切緣的距離、吻合技術和器械的進步以及全直腸系膜切除技術的廣泛應用使保肛手術在治療低位直腸癌中比例逐步增加。對于未侵犯肛門外括約肌或盆底肌的低位直腸癌，ISR后行結腸肛管吻合是比較理想的手術方式［10、11］。

2 腫瘤學效果

在1994年，ISR最先由Schiessel報道［12］，后逐步在臨床應用，目前已成為低位直腸癌的主要的手術方式之一。ISR的主要適應證包括：①腫瘤下緣距肛緣小于5cm；②腫瘤分化較好，病變局限于直腸壁或肛門內括約?。虎坌g前肛門括約肌功能和排便控制功能較好；④腫瘤無遠處轉移。

根據腫瘤與肛緣的距離，ISR分為內括約肌全切除術（total ISR）、內括約肌部分切除術（subtotal ISR）和保留部分齒狀線的內括約肌部分切除術（partial ISR）。當腫瘤侵犯齒狀線，經肛門括約肌間溝，行total ISR；當腫瘤下緣距齒狀線大于2cm，遠端切緣位于齒狀線和括約肌間溝之間，行subtotal ISR；當腫瘤距肛緣較遠，遠端切緣位于齒狀線或以上也能得到足夠的距離則行partial ISR。

ISR手術用于治療低位直腸癌一個關鍵的目標是獲得足夠的陰性切緣，從而保證根治的效果。Martin［13］總結了14個研究包括1289例行ISR低位直腸癌病人，其R0切除率為97.0%，平均隨訪56個月（1～227個月），局部復發(fā)率平均6.7%（0～23%）。平均5年總生存率和無瘤生存率分別為86.3%和78.6%。Yamada等［11］報道了107例距齒狀線3.5cm低位直腸癌行ISR（partial ISR 69例；subtotal ISR 16例；total ISR 19例）手術，腫瘤未侵犯肛門外括約肌或提肛肌，所有病例未行新輔助放化療，其遠端切緣距離T2／T3期腫瘤為2cm，T1期為1cm，其術后5年累計局部復發(fā)率僅為2.5%。直腸癌行單純低位前切除術（a low anterior resection，LAR），其術后局部復發(fā)率為2.6%～32%［13］，因此，ISR與傳統的LAR相比可取的相似的腫瘤學效果。

多個研究比較ISR與APR局部復發(fā)率的差異，結果發(fā)現兩者分別為1%～13%和15%～33%，ISR術后局部復發(fā)率明顯低于 APR［14－16］，分析其主要原因是APR更容易引起術中腫瘤的穿孔和環(huán)周切緣的陽性［17］。長期的腫瘤學隨訪發(fā)現，ISR與APR之間5年生存率無明顯差異［18］。

目前大部分的報道ISR手術主要應用于T1～T2期、腫瘤距肛緣＜5cm的低位直腸癌，其局部復發(fā)率為4%～17%。由于腫瘤周圍系膜內脂肪組織在遠端直腸變薄，同時末端盆腔變窄，對于T3～T4期直腸癌，ISR很難達到根治性的陰性切緣，因此需要其他的綜合治療。新輔助放化療可以縮小腫瘤體積、減輕腫瘤的侵犯深度、降低腫瘤分期，從而有利于保肛手術能夠達到根治的目的。近期許多的研究證實新輔助放化療能夠降低直腸癌術后局部復發(fā)率，同時也能提高保肛手術的成功率［19、20］。對于低位進展期直腸癌，聯合新輔助放化療和保肛手術能夠達到較好的腫瘤局部控制率［21］。Weiser［22］等報道一組148例T3和T4期直腸癌，新輔助放化療后行全直腸系膜切除，其中41例行LAR，44例行ISR，63例行 APR，其術后局部復發(fā)率分別為2.4%、0%、9.5%。

通過綜合治療方法，ISR治療T3～T4期低位直腸癌是可行的，能夠取得理想的腫瘤學效果。當然，需要通過臨床、內鏡和影像學等對腫瘤進行正確的分期。雖然EUS、CT和 MRI等能夠對放療后的直腸癌進行相對正確的評價，由于放療后直腸壁纖維化增厚，20%T1～T2N0的腫瘤錯誤分期為T3N0［23］，但也有相當部分因為對淋巴結是否轉移的診斷正確率差而被降低分期［24］，因此要避免對放化療后的腫瘤錯誤分期，只有局限于肛門內括約肌內的腫瘤才可以行ISR。

3 排便控制功能效果

保肛手術的另一個主要目標是能夠達到較好的大便控制功能。由于ISR切除了部分或全部肛門內括約肌，有些學者擔心手術后肛門功能的改變。盡管不同的研究得出的結論并不一致，但是多數患者對于ISR術后排便控制功能滿意［25、26］。Denost［27］研究了一組行ISR的大樣本病例，結果顯示一半患者的排便功能良好，39%的患者出現輕度的大便失禁，只有11%的患者出現嚴重的失禁。Martin［28］系統分析了ISR術后排便功能情況，結果發(fā)現術后平均排便次數為2.7次，患者生活質量基本滿意。Ito［29］等研究了96例 行ISR 患者，其中 partial ISR27例、subtotal ISR43例、total ISR26例，同時行暫時性轉流手術，他們觀察了造瘺關閉后3、6、12、24月后的排便功能，結果發(fā)現術后24月后的 Wexner和Kirwan分級較術后3月明顯改善，說明ISR對術后早期的排便功能影響較大，隨著時間的推移，其功能會逐步恢復。

在影響ISR術后排便功能的因素中，主要包括吻合口距肛緣的距離［27］、是否行結腸儲袋［30］以及新輔助放化療［31］等。附加結腸儲袋在術后1年內可以改善排便功能，但在2年以后這種影響基本消失［28］。至于ISR類型，雖然切除部分或全部內括約肌對肛門靜息壓的影響不同［12、32］，但其對排便控制功能的影響無明顯差異［25］。ISR聯合術前放療或放化療對排便控制功能的報道較少，部分研究顯示新輔助放化療會影響術后排便功能。Ito［29］觀察了40例接受新輔助放化療病人的肛門功能，發(fā)現新輔助放化療是與肛門功能差的唯一獨立的相關因素。在放化療損害排便功能的因素中，Nishizawa［31］比較了單獨ISR與ISR聯合新輔助放化療直腸癌切除組織標本中的神經變性情況，結果發(fā)現新輔助放化療組直腸腫瘤周圍的神經變性顯著高于單獨ISR組，同時神經變性的程度與術后肛門功能呈顯著相關，提示直腸周圍組織中神經變性是新輔助放化療影響ISR術后肛門功能的一個重要因素。為了鑒別放療和化療在神經變性中的作用，Nishizawa［33］等又檢測了直腸癌新輔助放化療組、術前化療組和單純手術組的手術標本中周圍神經變性情況，結果顯示新輔助放化療組的神經變性明顯大于術前化療組和單獨手術組，而術前化療組與單純手術組之間無明顯差異，說明放療是引起神經變性的主要原因。同時，Da Silva［34］還觀察到術前放化療標本中膠原蛋白代替了正常的組織結構，引起肛門括約肌組織纖維化，從而影響肛門功能。這些形態(tài)學上的改變導致了術后生理改變，肛門靜息壓和收縮壓在新輔助放化療完成后很快出現，而在術后評價中主要表現為最大收縮壓的降低［35］。但與術后放化療相比，新輔助放化療的毒性相對較小，對肛門括約肌的保護更好［22、36］。雖然新輔助放化療對部分ISR病人術后肛門功能有一定的影響，但仍然是中低位進展期直腸癌的綜合治療的重要組成部分?？刹捎枚嘁罢丈洹⑿》指?、適形放療等技術減小放療對肛門功能的影響，同時要對病人作認真評估和充分的交流，包括對放化療的反應、治療前的肛門功能情況等，從而提高綜合治療的效果同時將副反應降到最低。另外通過術后生物反饋治療可以改善部分病人的排便功能［37］。

總之，通過綜合治療，多數的低位進展期直腸癌能夠行保肛手術。對于腫瘤距肛緣5cm以內的病例，ISR能夠取得根治性切緣，局部復發(fā)率低于APR。新輔助放化療毒副反應的發(fā)生率較低，能夠明顯降低腫瘤分期、提高根治性切除率。新輔助放化療和ISR均對術后肛門功能有一定的影響，經過一段時間的恢復，大部分病例能夠達到滿意的排便控制功能。聯合新輔助放化療和ISR對于T3和部分T4低位直腸癌是安全有效的，認真選擇病例、采用合理的手術方式、改良放射技術及良好的術后康復訓練能夠取得更好的效果。

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