抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展*

李 苒，高 杉，李 琳，張 敏，王 怡，于春泉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

抑郁癥是一種以持續(xù)情緒低落為主要癥狀的情感障礙疾病，是精神疾病中最常見的一種。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境、社會(huì)等各種因素有關(guān)，隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，人們?nèi)粘Ｉ罟ぷ魉鎸?duì)的壓力競(jìng)爭(zhēng)日益加劇，抑郁癥的發(fā)生有逐漸增加的趨勢(shì)，因而對(duì)抑郁癥機(jī)制的研究也愈發(fā)重要。為此本文對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制涉及的單胺類、受體、神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞分子等多方面的新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 單胺類假說

在20世紀(jì)對(duì)抑郁癥的研究中，“單胺類假說”這一重大貢獻(xiàn)被提出，并據(jù)此建立了目前對(duì)抑郁癥治療的根基。此假說提出抑郁癥是由于患者腦內(nèi)中樞和外周5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)下降或缺乏所致。所以，目前治療抑郁癥的大部分藥物都以5-HT或NE為靶點(diǎn)，通過增加突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的利用率來發(fā)揮作用?，F(xiàn)有藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）等主要是通過改善情緒、心境來有效的緩解患者的癥狀[1]。目前存在的主要問題是現(xiàn)有的抗抑郁藥物并非對(duì)所有患者均有效；抗膽堿作用又對(duì)心血管有一定的不良反應(yīng)；患者需長(zhǎng)期服藥但此類藥物的長(zhǎng)期使用依從性又較差[2]。此外部分抑郁癥患者伴有自殺傾向，而這類藥物在治療3～5周后才可發(fā)揮作用，因而該潛伏期的存在對(duì)這些患者而言具有一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，研發(fā)快速起效的新型抗抑郁藥物刻不容緩。

2 受體假說

為了解決單用單胺假說很難解釋抗抑郁藥用藥起效緩慢而對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用快的這一矛盾，受體假說被提出，即腦中NE/5-HT受體敏感性增高引發(fā)抑郁癥，其中以5-HT受體功能改變?yōu)橹?。有資料顯示一部分抗抑郁藥物有下調(diào)腎上腺素受體和5-HT受體敏感性的作用[3]，并且隨著抗抑郁藥物的給予和癥狀的改善，5-HT或NE含量逐漸提高。神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用主要與受體有關(guān)，其中在抑郁癥的發(fā)病和治療中均有重要作用的為NE受體和5-HT受體。抑郁癥的發(fā)生與5-HT1A受體和5-HT2A受體功能不平衡有關(guān)，5-HT受體拮抗劑可增強(qiáng)5-HT攝取抑制劑在抗抑郁方面的作用[4]。因此，神經(jīng)遞質(zhì)或受體失調(diào)，均可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

隨著神經(jīng)生物化學(xué)理論的發(fā)展現(xiàn)，研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥的病理生理過程中有更多受體的參與，且可作為開發(fā)新型抗抑郁藥的作用靶點(diǎn)，下面主要介紹谷氨酸受體、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體、神經(jīng)激肽受體和糖皮質(zhì)激素受體。

2.1 谷氨酸受體 在所有類型的神經(jīng)元上幾乎都有谷氨酸受體的存在，其主要類型分為離子型、代謝型和自身受體3種，其中離子型和代謝型均為突觸后受體，而自身受體為突觸前受體。像N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體以及海人藻酸受體家族等這樣的離子型受體傳導(dǎo)信號(hào)都是利用陽離子通過離子通道傳導(dǎo)。而代謝型受體是通過細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)發(fā)揮作用的，這種受體包括分為3組的G蛋白偶聯(lián)的受體家族，而其中NMDA受體、AMPA受體以及代謝型受體1組（mGluR1和mGluR5）在近年來抑郁癥的發(fā)病機(jī)制的研究中最受關(guān)注[5]。

2.1.1 NMDA受體 抑郁癥的產(chǎn)生和治療與一些存在于NMDA受體復(fù)合體上用以傳導(dǎo)信號(hào)的特殊結(jié)合位點(diǎn)相關(guān)。而腦內(nèi)谷氨酸含量升高，NMDA受體適應(yīng)性下調(diào)可能導(dǎo)致抑郁癥患者腦內(nèi)海馬組織的NMDA受體的mRNA表達(dá)下調(diào)。還有些抗抑郁藥通過改變結(jié)合位點(diǎn)的性質(zhì)，影響離子通道開放選擇性的增加了NMDA受體拮抗劑所誘發(fā)的自發(fā)性運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)來起到抗抑郁的作用。NMDA受體復(fù)合體可因?yàn)榉磸?fù)的抗抑郁藥給藥和電休克發(fā)生適應(yīng)性改變，而這些改變可能會(huì)導(dǎo)致NMDA受體的功能降低[6]。

2.1.2 AMPA受體 AMPA受體共有4個(gè)亞型（GluAl～GluA4），可與G蛋白、有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)元件偶聯(lián)。AMPA受體在激活后通過刺激MAPK通路可以發(fā)揮抗抑郁的作用，有研究顯示AMPA受體因?yàn)槭荏w增強(qiáng)劑LY392098發(fā)揮的作用可能使腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)增加，從而使神經(jīng)發(fā)生適應(yīng)性改變來改善抑郁癥狀，所以其增強(qiáng)劑可對(duì)嚙齒類抑郁動(dòng)物模型發(fā)揮抗抑郁作用。因此AMPA受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可作為抗抑郁藥的一種新類型[7]。

2.1.3 代謝型谷氨酸受體 代謝型受體與促離子型谷氨酸受體相比效果較慢但也較穩(wěn)定。mGluR敏感性的適應(yīng)性在服用抗抑郁藥后降低。長(zhǎng)期的抗抑郁藥使受體敏感性適應(yīng)性降低的途徑為：其可以通過mGluR1使腺苷酸環(huán)化酶的刺激降低，與此同時(shí)也可以使腦內(nèi)海馬組織CA1區(qū)磷酸肌醇的產(chǎn)物減少，從而減少作為第二信使的二酯酰甘油和三磷酸肌醇的生成，使磷酸肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生變化[7]來發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用丙咪嗪可使在海馬切片上的mGlu2/3受體功能增強(qiáng)和表達(dá)增加。另外，小劑量的選擇性mGlu2/3受體拮抗劑LY379268與丙咪嗪聯(lián)合使用可以將經(jīng)典抗抑郁藥的起效時(shí)間縮短[8]，因?yàn)檫@種給藥方式使β受體下調(diào)的時(shí)間比單用丙咪嗪更短。

2.2 神經(jīng)激肽受體 神經(jīng)激肽包括神經(jīng)激肽P、神經(jīng)激肽A以及神經(jīng)激肽B，而NK1、NK2和NK3受體是它們相應(yīng)的受體。這三種受體都可與G蛋白偶聯(lián)，其中的NK1受體拮抗劑因其可顯著改善抑郁癥狀而較受關(guān)注，而阻斷NK1受體能增加大鼠腦內(nèi)海馬組織5-HT的傳遞[9]，據(jù)推測(cè)這是其改善抑郁癥癥狀的原因。NK1受體拮抗劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抗抑郁作用顯著，又有良好的安全性耐受性，且發(fā)生不良反應(yīng)少，所以可作為研發(fā)抗抑郁藥的新方向。此外，NK2受體拮抗劑SR248968和NK3受體拮抗劑SR2142801都具有抗抑郁的效果[10]，表現(xiàn)為兩者在小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中均可減少不動(dòng)時(shí)間。

2.3 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體 下丘腦神經(jīng)肽促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的分泌增加可影響抑郁癥中應(yīng)激激素的變化，CRH1受體在腦中腦干、皮質(zhì)、杏仁核等許多區(qū)域有分布，這就為CRH調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的自主神經(jīng)和情緒行為反應(yīng)提供了條件，CRH1受體所受的刺激在CRH分泌增多時(shí)增強(qiáng)，因而導(dǎo)致焦慮和抑郁的發(fā)生，抑制CRH1受體則可解決這一問題，因而CRH1可看作是治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)[11]。此外，類似抑郁的行為存在于CRH2基因缺乏的小鼠，且用這種小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)更加可靠，例如Antalarmin能使這種小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間減少[12]。

2.4 糖皮質(zhì)激素受體 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）在經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)激后會(huì)功能亢進(jìn)而導(dǎo)致抑郁。腦內(nèi)海馬組織內(nèi)含有大量的糖皮質(zhì)激素受體（GR），因而海馬組織通過GR可以抑制應(yīng)激過程中亢進(jìn)的HPA軸，使其恢復(fù)到原始水平。目前一些實(shí)驗(yàn)可以證明動(dòng)物在抑郁癥造模后腦內(nèi)的GR基因水平與對(duì)照組相比有顯著的降低[13]。另外，應(yīng)用干擾素α也會(huì)導(dǎo)致抑郁癥，其機(jī)制與體內(nèi)GR基因水平下降相關(guān)。GR和5-HTR1A的mRNA的表達(dá)會(huì)因干擾素的使用而減弱，且TCAs和氟西汀可拮抗這種作用，且這一現(xiàn)象已被Cai等[14]所做的實(shí)驗(yàn)證明。

3 神經(jīng)內(nèi)分泌假說

20世紀(jì)70年代以來人們發(fā)現(xiàn)HPA軸也參與了抑郁癥的病理機(jī)制，研究顯示其在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，具有調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵作用，而且部分抑郁癥癥狀和體征的出現(xiàn)也以其為共同通路。抑郁癥患者常出現(xiàn)HPA軸亢進(jìn)，致使皮質(zhì)醇過度分泌，其分泌晝夜節(jié)律也有改變，進(jìn)而損傷患者腦內(nèi)的海馬神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降[15]。抑郁癥患者HPA軸功能的亢進(jìn)，主要表現(xiàn)為促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌增強(qiáng)以及促甲狀腺釋放激素（TRH）興奮試驗(yàn)遲鈍等[16]，且現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)HPA軸的損害在難治性抑郁癥患者中更嚴(yán)重。另外慢性應(yīng)激大鼠血漿中也常出現(xiàn)以皮質(zhì)酮顯著升高為標(biāo)志的HPA軸活化現(xiàn)象[17]。HPA軸活化發(fā)揮作用的步驟是下丘腦先通過垂體門脈系統(tǒng)把下丘腦調(diào)節(jié)肽運(yùn)送到垂體來調(diào)節(jié)腺垂體的分泌，然后在調(diào)節(jié)肽的作用下腺垂體釋放ACTH，最后作用于腎上腺皮質(zhì)通過釋放腎上腺皮質(zhì)激素到全身[18]。

4 神經(jīng)元損傷假說

抑郁癥的發(fā)病與海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、海馬體積縮小以及部分神經(jīng)元丟失有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多急性或慢性的應(yīng)激刺激都可使海馬組織中BDNF的表達(dá)減少[19]。研究表明抑郁癥患者腦BDNF血清水平與正常人群相比明顯下降，但在抗抑郁藥的治療下可顯著增加。Lee等[20]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，在血清BDNF水平的比較當(dāng)中，重性抑郁障礙（MDD）患者比正常對(duì)照組有明顯降低。抑郁癥患者的血清BDNF水平比正常對(duì)照組偏低的情況在經(jīng)過抗抑郁藥治療后可以得到改善，這一情況則在Huang等[21]的實(shí)驗(yàn)中得以證明。另外，在經(jīng)過對(duì)兩千余例抑郁癥患者和相應(yīng)對(duì)照人群的BDNF基因型統(tǒng)計(jì)后，可以得出BDNF基因與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的結(jié)論[22]。研究發(fā)現(xiàn)BDNF可通過絲裂原活化蛋白激酶等通路調(diào)節(jié)腦細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、存活和抗凋亡作用，而抗抑郁藥發(fā)揮抗抑郁的作用則可通過調(diào)節(jié)腦中BDNF基因表達(dá)和增加海馬區(qū)胞外游離BDNF濃度來實(shí)現(xiàn)。例如將BDNF注入海馬齒狀回可以使抑郁癥動(dòng)物模型在強(qiáng)迫游泳等實(shí)驗(yàn)上表現(xiàn)出抗抑郁的活性[23]。

5 細(xì)胞分子機(jī)制假說

目前，cAMP-PKA-CREB-BDNF通路、NO-cGMPPKG通路和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等通路是抗抑郁藥物作用機(jī)制相關(guān)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要通路。雖然上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都與抑郁癥有一定的聯(lián)系，但大多只有在理論上的探索，而缺少確切的證據(jù)來證明它們的藥理學(xué)機(jī)制，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究較多的抗抑郁作用通路主要是cAMP-PKACREB-BDNF通路與NO-cGMP-PKG通路[24-25]。

5.1 cAMP-PKA-CREB-BDNF通路 cAMP通路是研究得最早、最為透徹的抗抑郁藥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其功能減退可引發(fā)抑郁，而亢進(jìn)則能引起躁狂。多數(shù)抗抑郁藥可以通過引起腦內(nèi)5-HT和NE濃度增加及5-HT和NE與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合來激活cAMP通路。cAMP-PKA-CREB-BDNF通路是通過腺苷酸環(huán)化酶激活催化三磷酸腺苷（ATP）生成環(huán)磷酸腺苷（cAMP），激活蛋白激酶 A（PKA），使得 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化水平增加從而調(diào)節(jié)BDNF等基因的表達(dá)來發(fā)揮抗抑郁的作用。比如羅列普拉（Rolipram）就是根據(jù)cAMP-PKA-CREBBDNF通路研發(fā)出來的，其通過抑制磷酸二酯酶4（PDE4）的活性，提高cAMP的濃度，增加PKA的活性，上調(diào)CREB的磷酸化水平進(jìn)而調(diào)控下游一系列蛋白的表達(dá)，起到抗抑郁作用[26]?，F(xiàn)有研究表明額葉皮層腺苷酸環(huán)化酶活性、G蛋白亞基水平以及CREB的表達(dá)在重癥抑郁癥患者中均有所下降；而前額葉皮層cAMP和PKA的活性在抑郁癥患者中有所降低，海馬和前額葉皮層Rap-1、Epac的表達(dá)與正常人相比也有下降[27]，其中神經(jīng)保護(hù)的重要分子是Rap-1，其可由cAMP通過Epac激活，而PKA也會(huì)對(duì)Rap-1的表達(dá)產(chǎn)生影響。此外分布于腦細(xì)胞膜脂質(zhì)筏區(qū)的Gsα亞基在自殺死亡的抑郁癥患者中有所增加，使其激活腺苷酸環(huán)化酶的能力降低[28]。這些研究結(jié)果均顯示了抑郁癥中cAMP通路功能的下調(diào)。

5.2 NO-cGMP-PKG通路 NO-cGMP-PKG通路是通過抑制鳥苷酸環(huán)化酶的活性、降低一氧化氮（NO）的濃度或抑制磷酸二酯酶活性來降低異常升高的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度，進(jìn)而起到減輕抑郁的目的，例如小檗堿等一氧化氮合酶抑制劑就是通過NO-cGMP-PKG細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來發(fā)揮其抗抑郁的作用[29]。從王景霞[30]等的實(shí)驗(yàn)亦可知芍藥苷發(fā)揮抗抑郁的作用與其可以下調(diào)NO/cGMP通路有關(guān)，其途徑可能是通過減少過量的NO來降低神經(jīng)毒性，減少神經(jīng)元的萎縮及壞死，最終實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。但是目前具體的作用環(huán)節(jié)和靶點(diǎn)還無法確定，需要以后的進(jìn)一步研究。

抑郁模型也存在著NO水平低下這一點(diǎn)在da Silva GD等的研究[31]中得以證實(shí)，而韓焱晶[32]所做實(shí)驗(yàn)的結(jié)果中，抑郁癥模型組的大鼠海馬CA3區(qū)一氧化氮合酶（nNOS）的表達(dá)明顯降低，但其表達(dá)水平在電針治療后得到提高，表明通過NO-cGMP-PKG通路能夠起到抗抑郁的作用。NO有著復(fù)雜的來源和特殊的雙重效應(yīng)，使其發(fā)揮的各種作用也不盡相同，現(xiàn)有研究已證實(shí)nNOS在抑郁癥中有至關(guān)重要的作用，nNOS與抑郁癥之間的關(guān)系值得在以后的研究繼續(xù)關(guān)注，可以考慮從不同時(shí)段對(duì)3種來源的NOS及其可能的上游激活物進(jìn)行一并觀測(cè)，再對(duì)NO進(jìn)行含量測(cè)定，以便得出NO在抑郁發(fā)病中的具體作用。

5.3 MAPK通路 MAPK通路與BDNF和生長(zhǎng)因子相關(guān)的抗抑郁作用有關(guān)。細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡等生理過程中均有MAPK通路的參與，且其可以影響神經(jīng)突觸可塑性?，F(xiàn)已經(jīng)確定的5條MAPK通路分別為c-JunN端激酶（JNK）/應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK）、調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）、ERK5、ERK3/4 和 p38，其中與抑郁癥關(guān)系最為緊密的是其中的調(diào)節(jié)激酶通路，其關(guān)鍵蛋白為MEK和ERK[33]。調(diào)節(jié)激酶通路信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的過程大致是激活一種小分子G蛋白R(shí)AS來活化MAPK激酶激酶，然后再活化MAPK激酶、ERK1/2、核糖體S6激酶，從而通過使CREB磷酸化來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄起到生物學(xué)效應(yīng)[34]。此外，MEK、ERK和CREB可以通過雙重特異性磷酸酯酶（DUSPs）去磷酸化失活。而且急、慢性電休克治療可以提高DUSP1、DUSP2和DUSP6在大鼠腦內(nèi)前額葉皮層和海馬的表達(dá)，說明抗抑郁藥所引起的ERK、CREB活性增加可被DUSP消減[35]，因此阻斷DUSPs也是提高抗抑郁效應(yīng)的一種途徑。

6 其他機(jī)制假說

目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制還存在很多其他假說，這些假說均能從一些方面闡述抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，例如細(xì)胞因子、內(nèi)分泌激素及興奮性氨基酸假說等。近年來研究認(rèn)為免疫激活引起的細(xì)胞因子分泌增多可能與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[36]，因此提出了“細(xì)胞因子假說”。該假說認(rèn)為抑郁癥是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性障礙。細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞分泌的生物活性蛋白，其通過作用于大腦，對(duì)單胺遞質(zhì)、HPA軸起作用，影響神經(jīng)可塑性等方面引起抑郁癥的發(fā)生。此外，細(xì)胞因子缺失或其受體缺失會(huì)產(chǎn)生抗抑郁作用，且其在臨床治療上對(duì)難治性抑郁癥有重要意義，值得繼續(xù)研究[37]。

另有報(bào)道抑郁癥的發(fā)生與內(nèi)分泌系統(tǒng)功能改變密切相關(guān)，甲狀腺激素、雌激素等一些內(nèi)分泌激素在抑郁癥的發(fā)病中也可以發(fā)揮作用，例如在治療女性抑郁癥時(shí)采用解郁方會(huì)有顯著效果，服用解郁方后體內(nèi)雌激素水平較前顯著提高，表明利用解郁方調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用可能利于治療女性抑郁癥[38]。

興奮性氨基酸γ-2氨基丁酸（GABA）為腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在GABA能功能不足，這一觀點(diǎn)可在抑郁的動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證。此外還有學(xué)者測(cè)定了抑郁癥患者腦內(nèi)GABA濃度，與正常人相比抑郁癥患者大腦枕葉皮質(zhì)GABA濃度降低明顯，且經(jīng)過5-HT再攝取抑制劑抗抑郁治療后，其濃度有所上升，因此可以認(rèn)為腦內(nèi)興奮性/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)比率的改變確實(shí)對(duì)抑郁癥患者造成了一定影響[39]。此外，谷氨酸（Glu）也是興奮性氨基酸，且是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最重要的興奮性遞質(zhì)，其能激活多種不同的受體來發(fā)揮不同的生理功能[40]，而神經(jīng)細(xì)胞膜上的NMDA受體會(huì)被過量的Glu激活，從而使Ca2+通道開放，Ca2+大量?jī)?nèi)流，最終致使神經(jīng)元變性、死亡[41]。

7 問題與展望

關(guān)于抑郁癥的發(fā)病普遍認(rèn)為是遺傳、心理、社會(huì)環(huán)境等多因素共同作用的結(jié)果，可見抑郁癥的內(nèi)分泌、免疫等功能的紊亂發(fā)病可能是精神心理因素作用于神經(jīng)系統(tǒng)引起的，因而心理治療也極其重要。近年來雖然為揭示其可能的發(fā)病機(jī)制做了許多不同研究，但抑郁癥的病因機(jī)制非常復(fù)雜，僅從單一方面進(jìn)行研究很難得到對(duì)所有現(xiàn)象的全面解釋，也不能系統(tǒng)的闡明其發(fā)病機(jī)制，但是隨著抑郁癥研究的逐漸深入，必將進(jìn)一步的揭示其機(jī)制[42]?？傊?，抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究還處于探索之中，還需要筆者不斷的努力。今后的研究應(yīng)從多層次綜合研究，例如細(xì)胞及分子基礎(chǔ)、神經(jīng)生理和病理、心理和環(huán)境等因素，這些因素互相關(guān)聯(lián)影響，若要徹底了解抑郁癥的機(jī)制，必須全面考慮這些致病因素。

[1] 周江寧,閆雪波.抑郁癥發(fā)病的下丘腦中樞驅(qū)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制[J].中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)學(xué)報(bào),2008,38(8):967-977.

[2] Keller M B.Past,present,and future directions for defining optimal treatment outcome in depression:remission and beyond [J].Jama,2003,289(23):3152-3160.

[3] Neumcister A.Tryptophan depletion,serotonin,and depression:where do we stand?[J].Psychopharmacol Bull,2003,37(4):99-115.

[4] 奚耕思,張武會(huì).抑郁癥發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展[J].陜西師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2011,39(6):64-71.

[5] 樓劍書,李昌煜.抑郁癥受體機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2006,22(10):1157-1160.

[6] Harkin A,Nally R.Effect of reboxetine treatments alone and in combination on the binding properties of cortical NMDA andβ1-adren-ergic receptors in an animal model of depression[J].J Neural-Transm,2000,107(10):1213-1217.

[7] Andrew A,Eric SN,David B,et al.A role for AMPA receptors in mood disorders[J].Biochemical Pharmacology,2006,71(9):1273-1278.

[8] Matrisciano F,Scaccianoce S,DelBianco P,et al.Metabotropic glutamate receptors and neuroadapta tion to antidepressants:imipramine induced down-regulation of beta-adrenergic receptors inmice treated with metabotropic glutamate 2/3 receptor ligands[J].J Neurochem,2005,93(5):1345-1352.

[9] Blier P,GobbiI G,HaddJeri N,et al.Impact of substance P receptor antagonism on the serotonin and norepinephrine systems:relevance to the antidepressant/anxiolytic response[J].J Psychiatry Neurosci,2004,29(3):208-218.

[10] Dableh LJ,Yashpal K,Rochford J,et al.Antidepressant-like effects of neurokinin receptor antagonists in the forced swimtest in the rat[J].Eur J Pharmacol,2005,507(123):99-105.

[11] Florian H,Marcus I.Central CRH system in depression and anxiety-Evidence from clinical studies with CRH1 receptor antagonists[J].European Journal of Pharmacology,2008,583(2-3):350-357.

[12] Bale TL,Vale WW.Increased depression-like behaviors in corticotrophin-releasing factor receptor-2-deficientmice:sexually dichotomous responses[J].J Neurosci,2003,23(12):5295-5301.

[13] Meyer U,van Kampen M,Isovich E,et al.Chronic psychosocial stress regulates the expression of both GR and MR mRNA in the hippocampal formation of tree shrews[J].Hippocampus,2001,11(3):329-336.

[14] Cai W,Khaoustov VI,Xie Q,et al.Interferon-alpha-induced modulation of glucocorticoid and serotonin receptors as a mecha-nism of depression[J].J Hepatol,2005,42(6):880-887.

[15] Belmaker RH,Agam G.Major depressive disorder[J].N Engl J Med.2008,358(1):55-68.

[16] Fraser SA,Kroenke K,Callahan CM,et al.Low yield of thyroid stimulating hormone testing in elderly patients with depression[J].GenHosp Psychiatry,2004,26(4):302-309

[17] Martínez-Mota L,Cruz-Martínez JJ,Márquez-Ba ltazar S,et al.Estrogens participate in the antidepressant-like effect of desipramine and fluoxetin e in male rats[J].Pharmacol Biochem Behav.2008,88(3):332-340.

[18] 馬宗國(guó),江 南,余夢(mèng)瑤,等.抑郁癥發(fā)病機(jī)制及中藥治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào),2011,19(6):548-553.

[19] Duman RS,Monteggia LM.A neurotrophic model for stress-related mood disorders[J].Biol Psychiatry,2006,59(12):1116-1127.

[20] Lee BH.Kim H,Park SH,et al.Decreased plasma BDNF level in depressive patients.[J].Affective Disorders,2007,101(1-3):239-244.

[21] Huang TL,Lee CT,Liu YL.Serum brain-derived neurotrophic factor levels in patients with major depression:efects of antide-pressants.[J].Psychiatry Res,2008,42(7):521-525.

[22] Schumacher J,Jamra RA,Becker T,et al.Evidence for a relationship between genetic variants at the brain-derived neurotro-phic factor(BDNF)locus and major depression[J].Biol Psychiatry,2005,58(4)307-314.

[23] Kempermann G,Kuhn HG,Gage FH.More hippoeampalneurons in adult mice living in an enriched environment[J].Nature,1997,386:493-495.

[24] Menniti FS,Faraci WS,Schmidt CJ.Phosphodiesterases in the CNS:targets for drug development[J].Nat Rev Drug Discov,2006,5(8):660-670.

[25] Shelly M,Lim BK,Cancedda L,et al.Local and long-range reciprocal regulation of cAMP and cGMP in axon/dendrite formation[J].Science,2010,327(5965):547-552.

[26] Li YF,Huang Y,Amsdell SL,et al.Antidep ressant-and anxiolytic-like effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram on behavi or depend on cyclic AMP response element binding proteinmediated neurogenesis in the hippocampus[J].Neurops ychopharmacology,2009,34(11):2404-2419.

[27] Dwivedi Y,Mondal AC,Rizavi HS,et al.Differential and brain region-specific regulation of Rap-1 and Epac in depressed suicide victims[J].Arch Gen Psychiatry,2006,63(6):639-648.

[28] Donati RJ,Dwivedi Y,Roberts RC,et al.Postmortem brain tissue of depressed suicides reveals increased Gs alpha localization in lipid raft domains where it is less likely to activate adenylyl cyclase[J].J Neurosci,2008,28(12):3042-3050.

[29] Kulkarni SK,Dhir A.Possible involvement of L-arginine-nitric oxide(NO)-cyclic guanosine monophosphate(cGMP)signaling pathway in the antidepressant activity of berberine chloride [J].Eur J Pharmacol,2007,569(1-2):77-83.

[30] 王景霞,張建軍,李 偉,等.芍藥苷抗抑郁作用與NO/cGMP通路相關(guān)性研究[J].中藥與臨床,2012,3(1):27-28.

[31] da Silva GD,Matteussi AS,dos Santos AR,et al.Evidence for dual effects of nitric oxide in the forced swimming test and in the tail suspension test in mice[J].Neuroreport,2000,11(17):3699-3702.

[32] 韓焱晶.電針對(duì)抑郁模型大鼠海馬NO-cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及BDNF mRNA的影響[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué),2005.

[33] 李 琴.甘松新酮抗抑郁作用及作用機(jī)制初探[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué),2011.

[34] 盧 峻,楊秀巖,華 茜,等.cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白:抗抑郁藥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交匯點(diǎn)[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2008,38(4):371-374.

[35] KodamaM,RussellDS,Duman RS.Electroconvulsive seizures increase the expression of MAP kinase phosphatases in limbic regions of rat brain[J].Neuropsychopharm,2005,30(2):360-371.

[36] Dunn AJ,Swiergiel AH,Beaurepaire RD.Cytokines as media-tors of depression:what can we learn from animal studies? [J].Biobehav Rev,2005,29(4-5):891-909.

[37] Kim YK,Na KS,Shin KH,et al.Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder [J].Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry,2007,31(5):1044-1053.

[38] 丁朝榮,連 方.疏肝益腎法治療女性抑郁癥的臨床研究[J].山東中醫(yī)雜志,2005,24(6):334-336.

[39] Sanacora G,Gueorguieva R,Epperson CN,et al.Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamate in patients with major depression[J].Arch Gen Psychiatry,2004,61(7):705-713.

[40] Arvidsson A，Kokaia Z，Lindvall O.N-methyl-D-aspartate receptor-mediated increase of neurogenesis in adult rat dentate gy-rus following stroke[J].Eur Neurosci,2001,14(1):10-18.

[41] 鄭 暉,楊 權(quán).慢性應(yīng)激致大鼠海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)改變及苯妥英鈉的效應(yīng)[J].中華精神科雜志,2004,37(1):41-44.

[42] 魚浚鏞，田金洲.試述中醫(yī)對(duì)抑郁癥的認(rèn)識(shí)[J].天津中醫(yī)藥，28（4）：343-345.