中藥新藥臨床試驗(yàn)的成果總結(jié)與發(fā)表*

鐘成梁 ，賈景蘊(yùn)，顏 艷 ，倪天慶 ，王 卉，胡思源

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，天津 300193；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院博士后流動(dòng)站，北京 100700）

一個(gè)高質(zhì)量中藥新藥臨床試驗(yàn)的順利實(shí)施，除設(shè)計(jì)、衡量、評(píng)價(jià)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)外，還應(yīng)重視試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析、項(xiàng)目總結(jié)、成果發(fā)布等，使之遵循國(guó)際國(guó)內(nèi)公認(rèn)的技術(shù)規(guī)范或體例，從而提高研究質(zhì)量，促進(jìn)學(xué)術(shù)交流[1]。

1 統(tǒng)計(jì)分析

中藥新藥臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析，事實(shí)上大部分借鑒了化學(xué)藥的評(píng)價(jià)技術(shù)，以期完整、準(zhǔn)確的反映藥物的臨床效應(yīng)（有效性、安全性）。就當(dāng)前而已，中藥新藥的安全性在注冊(cè)前的臨床試驗(yàn)中，絕大部分采取的僅僅是觀察性研究的手段，而有效性的統(tǒng)計(jì)分析原則及其應(yīng)用的方法，則相對(duì)復(fù)雜許多。

有效性分析，應(yīng)該包括采用的數(shù)據(jù)集，主、次要療效指標(biāo)的分析方法，非處理因素對(duì)主要療效指標(biāo)影響的分析等。對(duì)于某些特殊的主要指標(biāo)，如發(fā)熱反應(yīng)指數(shù)（即發(fā)熱反應(yīng)曲線下面積）等，應(yīng)同時(shí)附有統(tǒng)計(jì)表格及圖形。亞組分析往往僅針對(duì)主要療效指標(biāo)（有時(shí)也包括重要的次要療效指標(biāo)），應(yīng)根據(jù)研究目的確定。

1.1 主要療效指標(biāo) 主要指標(biāo)能高效、可信地反映臨床上相關(guān)且重要的臨床療效。多數(shù)情況下，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)往往僅設(shè)計(jì)單個(gè)的主要療效指標(biāo)，但根據(jù)研究目的不同，有時(shí)也會(huì)設(shè)計(jì)多個(gè)主要療效指標(biāo)。此時(shí)需要考慮主要療效指標(biāo)的多重性問(wèn)題。

主要療效指標(biāo)的分析，需要描述整體研究及分中心的情況。根據(jù)主要療效指標(biāo)類型的不同，應(yīng)該選擇不同的數(shù)據(jù)描述、統(tǒng)計(jì)推斷方法。為了更好解釋其臨床意義，可以對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，如將定量指標(biāo)轉(zhuǎn)化為定性指標(biāo)，或?qū)⒍ㄐ灾笜?biāo)通過(guò)（加權(quán)）計(jì)分的方式轉(zhuǎn)化為定量指標(biāo)等。但需要明確的是，采取何種方式、方法分析主要療效指標(biāo)，都應(yīng)該以完全契合研究目的為前提。

1.1.1 主要療效指標(biāo)與協(xié)變量 主要療效指標(biāo)常與非處理因素（如年齡等協(xié)變量、適應(yīng)癥亞型等亞組）密切相關(guān)，多中心臨床試驗(yàn)的中心因素或也有關(guān)。根據(jù)不同研究目的，有時(shí)往往需要考慮對(duì)協(xié)變量的校正及亞組效應(yīng)的分析?？筛鶕?jù)協(xié)變量和結(jié)局變量的性質(zhì)進(jìn)行選擇，例如當(dāng)主要結(jié)局是定量時(shí)，通常用方差分析或協(xié)方差分析；如果主要結(jié)局是一個(gè)二元或分類變量時(shí)，則用Logistic回歸；如果是時(shí)間-事件數(shù)據(jù)，則可用Cox回歸。協(xié)變量的調(diào)整雖然可能會(huì)改善有效性分析從而令P值更小，但必須認(rèn)識(shí)到，療效的大小和協(xié)變量不同水平間的一致性才是考慮的重點(diǎn)[2]。

臨床方案或破盲前的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)中，應(yīng)該明確說(shuō)明納入主要療效分析的協(xié)變量其選擇的理由。已知或預(yù)期同主要結(jié)局變量的聯(lián)系，應(yīng)基于前期證據(jù)（源自前期試驗(yàn)或其他當(dāng)前試驗(yàn)的可能數(shù)據(jù)）和/或臨床原因去證明其合理性[3]。

研究者應(yīng)在試驗(yàn)中證實(shí)所預(yù)計(jì)的協(xié)變量是否會(huì)對(duì)主要結(jié)局產(chǎn)生重要影響。同時(shí)，應(yīng)在分析中說(shuō)明如何考慮這些協(xié)變量。對(duì)于主要療效指標(biāo)評(píng)估有影響的協(xié)變量及因素，應(yīng)該有著密切的聯(lián)系并采用合適的統(tǒng)計(jì)分析方法校正其影響[3]，尤其應(yīng)該注意基線協(xié)變量（如人口學(xué)資料、疾病情況、中心效應(yīng)等）對(duì)于最終療效評(píng)價(jià)的影響。當(dāng)一個(gè)校正的可能數(shù)據(jù)可疑時(shí)，建議將未經(jīng)校正的分析結(jié)果作為主要依據(jù)，而將校正后的分析結(jié)果作為參考[2]。

特別是，雖然基于亞組的有效性/安全性分析往往不能提供確定性的結(jié)論，但在探索性研究中，能為下一步的研究提供重要的指導(dǎo)信息。不同年齡分層的亞組分析，常見(jiàn)于兒科探索性/確證性的中藥新藥臨床試驗(yàn)，其他的亞組分析的因素，包括不同中醫(yī)證型[4]等。

1.1.2 主要療效指標(biāo)的多重性 多重性可以由多個(gè)主要變量、處理的多重比較、不同時(shí)期的多次評(píng)估和/或期中分析等組成。如果可能，最好采用避免或減少多重性的方法，如確定一個(gè)關(guān)鍵的主要變量（多重變量）、選擇關(guān)鍵的處理對(duì)比（多重比較）、運(yùn)用綜合變量如“曲線下面積”（重復(fù)測(cè)量時(shí)）等。如果在確證性試驗(yàn)中仍出現(xiàn)多重性，采用頻率統(tǒng)計(jì)方法則需要考慮對(duì)I類錯(cuò)誤進(jìn)行調(diào)整[2,5]。

當(dāng)臨床試驗(yàn)僅設(shè)計(jì)兩個(gè)處理組及一個(gè)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的主要指標(biāo)，且不涉及期中分析時(shí)，并不需要調(diào)整Ⅰ類錯(cuò)誤α。而當(dāng)試驗(yàn)涉及多個(gè)主要變量或設(shè)計(jì)多個(gè)處理組時(shí)，可能需要考慮多重性調(diào)整的問(wèn)題，即確定如何定義消耗的問(wèn)題。當(dāng)一個(gè)多重檢驗(yàn)的發(fā)生無(wú)法預(yù)知時(shí)，如果采用復(fù)雜的方法如多水平α檢驗(yàn)等調(diào)整α，則需面對(duì)隨之而來(lái)困難的結(jié)果解釋，因此，目前常采用較為簡(jiǎn)便但保守的Benforroni法等，但會(huì)帶來(lái)檢驗(yàn)效能的損失[6]；如果多重檢驗(yàn)可以預(yù)知，則可以預(yù)先確定對(duì)其的處理策略[5]。

某些時(shí)候如單個(gè)變量不足以證實(shí)有關(guān)的臨床收益、一個(gè)試驗(yàn)帶有多個(gè)相關(guān)研究目的、某些研究問(wèn)題的獲益證據(jù)需要多個(gè)變量支持時(shí)，可以設(shè)計(jì)多個(gè)主要變量[7]。通過(guò)不同的策略如選擇最有利的結(jié)果、根據(jù)臨床相關(guān)性對(duì)于多個(gè)主要變量進(jìn)行編秩等，或不需進(jìn)行α調(diào)整，但需要注意的是，Ⅱ類錯(cuò)誤將被夸大，應(yīng)該認(rèn)真考慮多個(gè)主要變量對(duì)于Ⅱ類錯(cuò)誤及整體研究樣本量的影響[2]。

多組設(shè)計(jì)中，確證性試驗(yàn)首先要求控制整體的I類錯(cuò)誤。而對(duì)于存在金標(biāo)準(zhǔn)的3組設(shè)計(jì)（陽(yáng)性對(duì)照組、安慰劑組、受試藥物組）、尋求固定復(fù)方（單一成分A組、單一成分B組、新復(fù)方A+B組）的有效性證據(jù)、量效關(guān)系的探索等情況時(shí)，整體I類錯(cuò)誤的調(diào)整不是必須的[4-5]。

1.2 次要療效指標(biāo)分析 次要指標(biāo)的分析結(jié)果能為主要療效評(píng)估結(jié)論提供支持，而且不一定需要確證性結(jié)論。重要的次要療效指標(biāo)，如未經(jīng)轉(zhuǎn)換的量表積分、某一客觀指標(biāo)的實(shí)際測(cè)定值等，或也需考慮協(xié)變量及中心、亞組效應(yīng)的影響。次要指標(biāo)應(yīng)該按統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，或經(jīng)過(guò)同一中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定，否則其分析結(jié)論或無(wú)法提供可能的信息。

1.3 影響因素分析 除中心效應(yīng)、亞組效應(yīng)外，其他影響因素往往多且復(fù)雜。研究者往往僅關(guān)注其對(duì)于主要療效指標(biāo)的影響，如合并用藥、合并疾病等。事實(shí)上，影響因素有時(shí)也存在交互作用，對(duì)其分析往往非常復(fù)雜，如合并用藥的每次/日用量、使用次/天數(shù)等，很大程度上無(wú)法提供明確的結(jié)論。方案設(shè)計(jì)階段對(duì)于這些影響因素的考量，更能提高統(tǒng)計(jì)分析的精度。

2 項(xiàng)目總結(jié)

當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析完成后，即由生物統(tǒng)計(jì)人員完成統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告書(shū)，研究者將基于其自身的專業(yè)知識(shí)與該統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，完成臨床試驗(yàn)的總結(jié)。

臨床試驗(yàn)完成后，由研究者撰寫(xiě)《藥物臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告》[8]（簡(jiǎn)稱《總結(jié)報(bào)告》）?！犊偨Y(jié)報(bào)告》是反映藥物臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)、實(shí)施過(guò)程，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果做出分析、評(píng)價(jià)的總結(jié)性文件，是正確評(píng)價(jià)藥物是否具有臨床實(shí)用價(jià)值（有效性和安全性）的重要依據(jù)，是藥品注冊(cè)所需的重要技術(shù)資料[9]。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》附件《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》，《總結(jié)報(bào)告》是中藥新藥注冊(cè)資料中的第33號(hào)文件，連同其他注冊(cè)文件，在申請(qǐng)新藥注冊(cè)時(shí)，由申辦者向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提交[10]。

2.1《總結(jié)報(bào)告》的主要內(nèi)容 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）規(guī)定，《總結(jié)報(bào)告》的相關(guān)內(nèi)容應(yīng)與試驗(yàn)方案的要求一致。需要包括以下內(nèi)容：1）隨機(jī)進(jìn)入各組的實(shí)際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由。2）不同組間的基線特征比較，以確定可比性。3）對(duì)所有療效評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和臨床意義分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)著重考慮其臨床意義。4）安全性評(píng)價(jià)應(yīng)有臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)合理的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)描述和評(píng)價(jià)。5）多中心試驗(yàn)評(píng)價(jià)療效，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響。6）對(duì)試驗(yàn)藥物的療效和安全性以及風(fēng)險(xiǎn)和受益之間的關(guān)系做出簡(jiǎn)要概述和討論[8]。

2.2 臨床試驗(yàn)總結(jié)要點(diǎn) 臨床試驗(yàn)總結(jié)要根據(jù)《臨床試驗(yàn)方案》（包括重要環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）、《統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告》，從專業(yè)角度評(píng)估統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論是否具有臨床意義、試驗(yàn)過(guò)程是否嚴(yán)格遵循《臨床試驗(yàn)方案》和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并對(duì)新藥的受益風(fēng)險(xiǎn)比、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等做出評(píng)價(jià)。

2.2.1 圍繞試驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)估統(tǒng)計(jì)結(jié)論的臨床意義 臨床試驗(yàn)總結(jié)應(yīng)該有機(jī)地結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與臨床意義，并對(duì)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行討論與總結(jié)。《統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告》僅提供了各項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)據(jù)描述與統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而做試驗(yàn)總結(jié)的主要研究者則應(yīng)該從有效性、安全性等方面做出全面、綜合的判斷。

1）有效性結(jié)論：臨床試驗(yàn)總結(jié)應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)不同階段，圍繞試驗(yàn)?zāi)康?，通過(guò)對(duì)主要、次要療效指標(biāo)的評(píng)估，從而得出探索性或確證性結(jié)論，達(dá)到試驗(yàn)不同階段的有效性評(píng)價(jià)目標(biāo)。

有效性評(píng)估是對(duì)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論做出臨床意義上的判斷，并形成相應(yīng)的結(jié)論。事實(shí)上，即使統(tǒng)計(jì)結(jié)論有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，如數(shù)據(jù)較集中，即便兩組均數(shù)差別不大時(shí)也可能出現(xiàn)有顯著意義的統(tǒng)計(jì)結(jié)論，此時(shí)應(yīng)從臨床意義角度進(jìn)行判斷，即使統(tǒng)計(jì)學(xué)上“差異無(wú)顯著性意義”，也不能簡(jiǎn)單的判斷各處理組的效應(yīng)基本相同。

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌?，有效性結(jié)論的側(cè)重點(diǎn)也不相同。探索性研究應(yīng)該對(duì)結(jié)果進(jìn)行全面分析，從而獲得可能的傾向、線索或提示，為下一步的確證性臨床試驗(yàn)提供線索或方向。確證性試驗(yàn)則應(yīng)仔細(xì)分析與研究目的密切相關(guān)的主要指標(biāo)及其他次要指標(biāo)的臨床意義，以明確其能否提供足夠的證據(jù)說(shuō)明受試藥物的有效性。主要指標(biāo)的臨床意義應(yīng)該直接、高度相關(guān)且可信地反映臨床療效，并能以此做出確證性結(jié)論，而次要指標(biāo)則或能為主要結(jié)論提供有限的支持、解釋作用，且不一定需要確證性結(jié)論。

2）安全性結(jié)論：Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)，其試驗(yàn)組至少100例的樣本量只能發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥1%～10%）；Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)，可通過(guò)較大的樣本進(jìn)一步了解藥物的安全性，能全面評(píng)估各期臨床試驗(yàn)的不良事件/反應(yīng)情況，此時(shí)的安全性結(jié)論相對(duì)而言更加全面、準(zhǔn)確。注冊(cè)前的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)總結(jié)時(shí)應(yīng)綜合評(píng)估。

安全性結(jié)論不僅要描述藥物可能的使用方法、回顧藥品的總體安全性，也應(yīng)特別注意那些造成藥物劑量改變、其他治療介入的時(shí)間、危重不良事件、停藥、死亡的事件。同時(shí)也應(yīng)確認(rèn)任何有較高危險(xiǎn)性的患者（組）。對(duì)于特別脆弱但可能數(shù)量較少的人群，如兒童、老年人、藥物代謝和排泄有障礙者等，也應(yīng)受到特別的關(guān)注[2]。

2.2.2 完整描述試驗(yàn)流程，闡明試驗(yàn)結(jié)論的科學(xué)基礎(chǔ)和真實(shí)可靠性 臨床試驗(yàn)總結(jié)不僅要對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，還需重視對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)管理、試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行完整表達(dá)，以闡明試驗(yàn)結(jié)論的科學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)藥物臨床效應(yīng)做出合理評(píng)價(jià)。一個(gè)設(shè)計(jì)科學(xué)、管理規(guī)范的試驗(yàn)只有通過(guò)科學(xué)、清晰的表達(dá)，它的結(jié)論才易于被接受。《總結(jié)報(bào)告》的撰寫(xiě)表達(dá)方法、方式直接影響著受試藥品的安全性、有效性評(píng)價(jià)[9]。

2.2.3 做出新藥受益風(fēng)險(xiǎn)比和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)總結(jié)應(yīng)在現(xiàn)有結(jié)果（有效性、安全性、風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系）的基礎(chǔ)上，清楚地說(shuō)明方案設(shè)計(jì)時(shí)沒(méi)有預(yù)料的發(fā)現(xiàn)（往往是關(guān)于安全性的），討論其臨床相關(guān)性、重要性及潛在的風(fēng)險(xiǎn)/收益，并提供可能的注意事項(xiàng)（針對(duì)任何有較高危險(xiǎn)性的個(gè)別患者或患者群），以及說(shuō)明對(duì)進(jìn)一步研究的啟示（如果有的話）。對(duì)于其他方面，如用藥方便程度等臨床適用性、成本-效應(yīng)關(guān)系等衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，如果有的話也應(yīng)加以說(shuō)明，作為藥物申請(qǐng)注冊(cè)的佐證。中藥研究可探討中醫(yī)藥理論對(duì)臨床療效和安全用藥的指導(dǎo)作用，提倡進(jìn)行證候療效和疾病療效的相關(guān)性分析[9]。

2.3 《總結(jié)報(bào)告》體例 《藥物臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告》的表達(dá)方法、方式，直接影響其結(jié)論的被接受度。為此，國(guó)際國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)和技術(shù)規(guī)范均對(duì)中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)/中醫(yī)藥臨床研究《總結(jié)報(bào)告》的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（體例）提出了具體要求。

2.3.1 《多中心總結(jié)報(bào)告》 國(guó)際上，各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)對(duì)于臨床研究報(bào)告的體例要求，多遵循1995年發(fā)布的ICH E3文件《臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》。其簡(jiǎn)要的架構(gòu)和內(nèi)容包括但不限于：標(biāo)題封面、試驗(yàn)方案綱要、目錄、縮寫(xiě)和術(shù)語(yǔ)定義、引言、研究計(jì)劃描述、受試者和治療、藥代/藥效（Ⅰ期）或有效性評(píng)價(jià)（Ⅱ～Ⅳ期）、安全性評(píng)價(jià)、結(jié)論、參考文獻(xiàn)、統(tǒng)計(jì)表格與圖表、附錄等[2,11]。

在國(guó)內(nèi)，2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中專設(shè)“臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)”一章[12]。2005年的《中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)原則》參考了ICHE3（1995年）及國(guó)內(nèi)有關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，建議臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告應(yīng)包括[9]：1）報(bào)告封面：要求符合藥品注冊(cè)申請(qǐng)資料形式。2）簽名頁(yè)：包括總結(jié)報(bào)告題目、主要研究者對(duì)于總結(jié)報(bào)告的聲明及主要研究者、統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)人、總結(jié)報(bào)告執(zhí)筆者的簽名和日期。3）報(bào)告目錄：包括各章節(jié)、附件、附表的編號(hào)、頁(yè)碼等。4）縮略語(yǔ)表：要求同《統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告書(shū)》。5）倫理學(xué)聲明：確認(rèn)試驗(yàn)的實(shí)施符合《赫爾辛基宣言》及倫理學(xué)原則，并提供倫理委員會(huì)構(gòu)成、討論紀(jì)要、批準(zhǔn)試驗(yàn)的情況，同時(shí)描述及時(shí)獲取受試者知情同意的手段與方式。6）報(bào)告摘要：通常不超過(guò)1500字，依次既要概述試驗(yàn)題目、臨床研究批準(zhǔn)文號(hào)、主要研究者和臨床研究單位、試驗(yàn)起止日期、試驗(yàn)?zāi)康募坝^察指標(biāo)、受試藥物的功能主治、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)、受試人群、給藥方案、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)分析方法或模型、基線可比性情況、各處理組療效結(jié)果（主要、次要療效指標(biāo)）、各處理組安全性結(jié)果（包括不良事件及嚴(yán)重不良事件等）、整體結(jié)論（有效性和安全性）。7）正文內(nèi)容：基本框架同臨床試驗(yàn)方案類似，依次包括試驗(yàn)題目、前言（包括研發(fā)背景、研發(fā)批號(hào)等）、試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)方法（包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨機(jī)化設(shè)計(jì)、設(shè)盲水平、研究對(duì)象、對(duì)照方法及依據(jù)、治療過(guò)程、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法、安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法、質(zhì)量控制與保證、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等）、研究結(jié)果、討論、結(jié)論、參考文獻(xiàn)、附錄等。其中，研究結(jié)果大致同《統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告書(shū)》相應(yīng)部分，可有相應(yīng)刪減，但應(yīng)有療效性小結(jié)、安全性小結(jié)。

特別的是，隨機(jī)化的相關(guān)內(nèi)容應(yīng)該詳細(xì)闡明，至少應(yīng)該包括：1）隨機(jī)的形式：如采取的是分層隨機(jī)還是中央隨機(jī)。2）隨機(jī)的方法：如采取的簡(jiǎn)單隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)（應(yīng)用最廣泛）還是動(dòng)態(tài)隨機(jī)（往往需要中央隨機(jī)系統(tǒng)支持），及隨機(jī)方法實(shí)施的手段（如采用 SAS、SPSS、Stata等統(tǒng)計(jì)軟件及其版本）。3）隨機(jī)的執(zhí)行：需要明確定義執(zhí)行隨機(jī)化的人群、實(shí)施對(duì)隨機(jī)方案的分配隱藏，同時(shí)選用的合適的隨機(jī)化操作手段（如中央隨機(jī)系統(tǒng)）[1]。

2.2.2 《分中心小結(jié)表》 基于對(duì)多中心試驗(yàn)的不同理解，即在多個(gè)中心進(jìn)行的多個(gè)試驗(yàn)的匯總，還是一個(gè)試驗(yàn)在不同的多個(gè)中心進(jìn)行，2002年出版的《中藥新藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（試行）》建議分別制作臨床試驗(yàn)總的總結(jié)報(bào)告及各臨床研究參加單位的《分中心總結(jié)報(bào)告》，且各《分中心總結(jié)報(bào)告》也需要分析并得出結(jié)論[12]，2005年撰寫(xiě)的《中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)原則》提出在撰寫(xiě)《多中心總結(jié)報(bào)告》的同時(shí)，各中心僅需提供《分中心小結(jié)表》[13]。目前，多中心試驗(yàn)是一個(gè)試驗(yàn)在多個(gè)中心操作的認(rèn)識(shí)已經(jīng)得到公認(rèn)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、例數(shù)估算等均按照一個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行，因此，過(guò)去沿用的《分中心總結(jié)》已經(jīng)被《分中心小結(jié)表》所取代。

《分中心小結(jié)表》以表格的形式提供，著重反映臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制及安全性觀察等方面的情況[13]。其主要內(nèi)容包括：臨床試驗(yàn)題目、臨床試驗(yàn)批件號(hào)及批準(zhǔn)日期、藥品注冊(cè)申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱、本中心試驗(yàn)負(fù)責(zé)人姓名及職務(wù)職稱、參加試驗(yàn)人員（提供姓名、職稱、所在科室、研究中分工等信息）、倫理委員會(huì)名稱及項(xiàng)目倫理委員會(huì)批準(zhǔn)日期、第一個(gè)受試者入組日期、最后一個(gè)受試者結(jié)束隨訪日期、試驗(yàn)計(jì)劃入組受試者數(shù)、篩選人數(shù)、隨機(jī)化/入組人數(shù)、完成試驗(yàn)人數(shù)、未完成試驗(yàn)人數(shù)、受試者入選情況一覽表（需提供所有簽署知情同意書(shū)的受試者編號(hào)或姓名縮寫(xiě)、知情同意日期、篩選失敗原因、入組日期、藥物編號(hào)、未完成試驗(yàn)者的中止原因與日期）、主要數(shù)據(jù)的來(lái)源情況（說(shuō)明與臨床療效、安全性相關(guān)的主要指標(biāo)的設(shè)定依據(jù)、說(shuō)明采集數(shù)據(jù)的儀器、檢測(cè)方法、實(shí)驗(yàn)室和正常值范圍）、試驗(yàn)期間盲態(tài)保持情況、嚴(yán)重和重要不良事件發(fā)生情況（如有，提供發(fā)生嚴(yán)重和重要不良事件受試者情況及與試驗(yàn)藥物的關(guān)系判斷）、臨床研究監(jiān)查情況、委派臨床試驗(yàn)監(jiān)查員單位、監(jiān)查次數(shù)及監(jiān)查質(zhì)量評(píng)價(jià)、主要研究者的評(píng)論（本中心主要研究者對(duì)本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和試驗(yàn)情況做出評(píng)論，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性做出聲明）、本中心主要研究者簽名及日期、本中心臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門(mén)審核意見(jiàn)（蓋章、日期）等。

3 成果發(fā)表

臨床研究結(jié)果的公開(kāi)，除提交藥品注冊(cè)管理部門(mén)外，通過(guò)相關(guān)論文的發(fā)表也越來(lái)越受到臨床試驗(yàn)申辦方/發(fā)起者的重視。

一般而言，臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表的時(shí)間節(jié)點(diǎn)、文章署名等，在臨床試驗(yàn)方案中已預(yù)先約定。目前，多中心臨床研究結(jié)果論文的撰寫(xiě)多由協(xié)調(diào)研究者及主要研究者、申辦方共同完成，有時(shí)多中心臨床試驗(yàn)的部分研究結(jié)果也以某中心主要研究者的名義發(fā)布。無(wú)論誰(shuí)作為文章的署名者，該結(jié)果的發(fā)表均應(yīng)獲得該臨床試驗(yàn)審辦方某種形式的同意。事實(shí)上，出于多種原因，申辦者作為發(fā)表偏倚重要的來(lái)源之一，往往缺乏發(fā)布陰性結(jié)果的動(dòng)力[14]。

在全球臨床試驗(yàn)透明度增加的大前提下，各國(guó)臨床試驗(yàn)的注冊(cè)與結(jié)果公開(kāi)已經(jīng)成為大趨勢(shì)。2004年國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（ICMJE）對(duì)臨床試驗(yàn)論文的注冊(cè)提出要求。自2007年開(kāi)始，為了促進(jìn)臨床試驗(yàn)透明化，美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）通過(guò)的FDAAA 801條款對(duì)臨床試驗(yàn)注冊(cè)與結(jié)果公開(kāi)正式作了強(qiáng)制性的法律規(guī)定[15]。

GCP要求申辦者、研究者在共同設(shè)計(jì)并雙方同意的臨床試驗(yàn)方案中述明結(jié)果報(bào)告、發(fā)表論文方式等方面的職責(zé)及分工。2007年，中國(guó)也開(kāi)始通過(guò)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心提供國(guó)內(nèi)的新藥臨床試驗(yàn)的注冊(cè)[16]。

國(guó)際多數(shù)雜志社承認(rèn)世界衛(wèi)生組織（WHO）領(lǐng)導(dǎo)、制訂并實(shí)施的以臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT）為代表的臨床試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范[17]。2007年發(fā)布才CONSORT for TCM更適應(yīng)于中藥新藥臨床研究的發(fā)表[18,19]，而最新的CONSORT 2010對(duì)于部分內(nèi)容做出了調(diào)整[17-21]，并發(fā)展了很多的擴(kuò)展版[18-22]。

4 小結(jié)

總體而言，無(wú)論出于何種目的，對(duì)于相關(guān)法律法規(guī)的了解[7,10,23]、評(píng)價(jià)方法的準(zhǔn)確采用，都必不可少[23]。尤其對(duì)于投入大量成本、以藥品注冊(cè)生產(chǎn)批件最終目的的新藥臨床研究而言，應(yīng)在遵循相應(yīng)法律法規(guī)的前提下，更好的完善總結(jié)報(bào)告如倫理原則、效應(yīng)評(píng)價(jià)等技術(shù)細(xì)節(jié)[8,12,24-29]。

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