關(guān)于ADA和ENDO對(duì)低血糖與糖尿病共識(shí)的新解讀

林茂偉 余 丹

1.福建省廈門市鼓浪嶼干部療養(yǎng)院，福建廈門 361002；2.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建廈門 361000

糖尿病的治療目的是降低血糖，并將血糖維持在正常水平，高血糖的危害已經(jīng)被廣大糖尿病患者、臨床醫(yī)師所接受，而低血糖的危害卻認(rèn)識(shí)不足。低血糖第一次被公眾所了解是在2005年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)工作組的一份名為“低血糖癥在糖尿病中的定義和報(bào)告”；2009年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南發(fā)表“成人低血糖的診斷和治療”指出臨床醫(yī)生應(yīng)該參與糖尿病患者的低血糖管理；2013年4月，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ENDO）共同發(fā)布關(guān)于低血糖和糖尿病的相關(guān)報(bào)告 。

近年來(lái)有大量臨床研究都證明了低血糖對(duì)糖尿病病人的不良影響，無(wú)論是臨床醫(yī)師還是糖尿病患者都逐漸意識(shí)到低血糖癥的重要性，本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的歸納，明確了既往對(duì)低血糖血癥的診斷和定義，回顧了低血糖對(duì)糖尿病患者短期和長(zhǎng)期預(yù)后的影響，探討了低血糖對(duì)治療目標(biāo)的啟示意義，并為糖尿病預(yù)防低血糖提供了策略。

1 低血糖癥的定義和分類

低血糖是多種原因引起的葡萄糖濃度過(guò)低的一種綜合征，是指不同原因?qū)е碌难獫{葡萄糖濃度低于正常而引起交感神經(jīng)、腎上腺髓質(zhì)興奮和大腦功能障礙的癥候群。普遍認(rèn)為血糖低于3.9 mmol/L時(shí)稱為低血糖癥，血糖低于2.8 mmol/L 就會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的低血糖癥狀 。

ADA和ENDO3提出以下糖尿病低血糖的分類。

1.1 嚴(yán)重的低血糖

嚴(yán)重的低血糖是一個(gè)需要其他人積極給予碳水化合物，胰高血糖素或采取其他糾正措施的事件。血漿葡萄糖濃度在發(fā)病時(shí)可能測(cè)不出，但神智蘇醒后血漿葡萄糖水平可恢復(fù)正常。

1.2 癥狀性低血糖

癥狀性低血糖是指在發(fā)病期間有低血糖典型癥狀，同時(shí)伴隨著測(cè)量血漿葡萄糖濃度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.3 無(wú)癥狀低血糖

無(wú)癥狀低血糖是指不伴有低血糖癥的典型癥狀，但測(cè)量的血糖濃度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.4 可能的癥狀性低血糖

可能的癥狀性低血糖是指發(fā)生典型的低血糖癥狀，但不伴有血漿葡萄糖測(cè)定但推測(cè)的血漿葡萄糖濃度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.5 假性低血糖

假性低血糖是發(fā)生在糖尿病患者出現(xiàn)低血糖癥的典型癥狀，但任意測(cè)量血糖濃度＞70 mg/dL（＞3.9mmol/L）或接近這一水平。

臨床上低血糖可通過(guò)其臨床表現(xiàn)、誘因、發(fā)病時(shí)血糖水平、升糖治療是否有效等來(lái)診斷。低血糖的臨床表現(xiàn)可分為自主神經(jīng)興奮癥狀和神經(jīng)缺糖癥狀兩大類。自主神經(jīng)興奮癥狀包括饑餓感、乏力、出汗、心率加快、震顫、焦慮、收縮壓增高、感覺異常等。神經(jīng)缺糖癥狀是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元葡萄糖耗竭后而引起的，癥狀包括抽搐、意識(shí)改變、精神行為異常，輕者表現(xiàn)為嗜睡、意識(shí)模糊，重者昏迷。如果低血糖嚴(yán)重并持續(xù)，可導(dǎo)致死亡。

2 低血糖癥對(duì)糖尿病患者的影響

糖尿病患者容易出現(xiàn)醫(yī)源性低血糖癥，并隨著1型和晚期2型糖尿病患者病情的加重，使用胰島素的劑量增加，低血糖癥的發(fā)生率也隨著增加。在使用磺酰脲類、格列奈類、胰島素治療的1型和2型糖尿病人中，低血糖發(fā)生率增加了2～3倍。2型糖尿病比1型糖尿病更易出現(xiàn)低血糖，且嚴(yán)重的低血糖常在2型糖尿病患者中發(fā)生。

2.1 對(duì)青少年糖尿病患者的影響

低血糖癥在兒童1型糖尿病患者中是一種常見的問(wèn)題，這是因?yàn)槭芤葝u素注射劑量最小值的限制，不恒定的飲食模式，不穩(wěn)定的活動(dòng)量，以及青少年辨別低血糖的能力有限。青春期會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，因此這段時(shí)間內(nèi)糖尿病和低血糖的發(fā)病率會(huì)增加。有研究發(fā)現(xiàn)，在5歲以上孩子中低血糖會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受到影響，引起認(rèn)知障礙 。

2.2 對(duì)成人糖尿病患者的影響

越來(lái)越多的證據(jù)表明，低血糖在2型糖尿病患者中更容易引發(fā)不良事件。新近結(jié)束的糖尿病患者心血管危險(xiǎn)因素的控制效果試驗(yàn)（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD），大規(guī)模2型糖尿病前瞻性研究ADVANCE研究（Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, ADVANCE）以及退伍軍人糖尿病研究（Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT）都顯示，對(duì)于糖尿病兼心血管病或其高危患者，采取激進(jìn)的降糖治療措施并不能顯著降低患者大血管事件的發(fā)生率，甚至可能對(duì)患者產(chǎn)生不利影響，如增加心血管事件發(fā)生率和死亡率，另有報(bào)道低血糖會(huì)增加癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 。

2.3 對(duì)老年人糖尿病患者的影響

老年人糖尿病患者較易發(fā)生低血糖，這是因?yàn)椋孩倮夏耆擞捎谏砉δ苤饾u減退，如肝、腎功能減退易導(dǎo)致藥物代謝變慢，導(dǎo)致藥物蓄積引發(fā)藥物性低血糖；②老年人激素水平降低，一些升血糖激素，如腎上腺素、胰高血糖素、生長(zhǎng)激素和糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)生成和釋放減少，血糖的調(diào)節(jié)能力變?nèi)?；③老年人常常患有多種疾病，癥狀和體征復(fù)雜，使低血糖發(fā)生癥狀不明顯；且服用其他藥物會(huì)對(duì)現(xiàn)有的降糖藥物產(chǎn)生有協(xié)同作用，易引發(fā)低血糖。低血糖的發(fā)生嚴(yán)重影響老年糖尿病患者預(yù)期壽命及生活質(zhì)量，VADT研究顯示低血糖顯著增加2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)4倍。

2.4 對(duì)住院病人的影響

住院病人中低血糖對(duì)糖尿病患者的影響是沒(méi)有住院的近三倍。有研究顯示住院時(shí)間越長(zhǎng)，低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高。這可能因?yàn)樽≡哼^(guò)程中往往會(huì)采取強(qiáng)化的降糖方案，會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)；此外，入院早期采取的積極降糖治療，在解除高糖毒性之后，可能會(huì)發(fā)生低血糖 。

3 低血糖的危險(xiǎn)因素分析及預(yù)防

低血糖發(fā)生的影響因素很多，比較常見的如過(guò)度鍛煉、腎功能不全、能量攝入不足、感染、飲酒、高齡以及精神相關(guān)疾?。òV呆、抑郁、精神?。┑取Ｎ覀儽仨氁庾R(shí)到一次嚴(yán)重的低血糖帶來(lái)的壞處往往會(huì)破壞掉長(zhǎng)期維持血糖正常水平帶來(lái)的益處，因此如何預(yù)防低血糖事件的發(fā)生顯得尤為重要。預(yù)防低血糖需從患者教育、恒定飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、調(diào)整藥物、臨床監(jiān)測(cè)、自我血糖監(jiān)測(cè)等方面著手。2013年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)更新并頒布了《2013年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》中對(duì)血糖監(jiān)測(cè)提出了新要求。

除了每日監(jiān)測(cè)三餐前血糖，以下6種情況也需要測(cè)定。

①餐后血糖。指剛從吃第一口開始計(jì)時(shí)2 h后測(cè)定血糖，可反映人體在進(jìn)餐后胰島素分泌的水平，幫助調(diào)整飲食種類和飲食結(jié)構(gòu)。②睡前血糖。能預(yù)防夜間低血糖，保證夜間的安全性，尤其是服用長(zhǎng)效降糖藥物的患者需監(jiān)測(cè)睡前血糖。③運(yùn)動(dòng)前血糖。能防止運(yùn)動(dòng)后的低血糖，運(yùn)動(dòng)前監(jiān)測(cè)血糖低于5.6 mmol/L，則可進(jìn)食少量碳水化合物。運(yùn)動(dòng)后也需要密切監(jiān)測(cè)血糖，若出現(xiàn)低血糖則說(shuō)明運(yùn)動(dòng)過(guò)量，需減少運(yùn)動(dòng)量。④當(dāng)出現(xiàn)心慌、出汗、饑餓感等癥狀時(shí)，就應(yīng)懷疑有低血糖，此時(shí)也要監(jiān)測(cè)血糖水平，以便及時(shí)處理。⑤當(dāng)發(fā)生了低血糖經(jīng)過(guò)處理后，也需要測(cè)一次血糖，以檢測(cè)處理是否有效，是否需要繼續(xù)治療，直至血糖恢復(fù)正常。⑥如遇特殊情況或任務(wù)，如開車跑長(zhǎng)途、外出游玩、情緒激動(dòng)、月經(jīng)期、進(jìn)行危險(xiǎn)工作前、剛剛更換藥物或修改治療方案后，都需要及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，這是調(diào)整生活的依據(jù)，也是臨時(shí)調(diào)整治療的依據(jù)。

4 低血糖的臨床治療目標(biāo)

根據(jù)2013ADA《2013年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》19中推薦的防治方法如下，與往年相比有所不同，分法更細(xì)并從A-G給予推薦等級(jí)。

①有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者在每次就診時(shí)應(yīng)該詢問(wèn)是否有癥狀性和無(wú)癥狀性低血糖。（C）②無(wú)意識(shí)障礙的低血糖患者治療首選治療是葡萄糖（15～20 g），也可選用其他含有葡萄糖的碳水化合物。如果15 min后實(shí)時(shí)血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）依然為低血糖，應(yīng)該重復(fù)上述措施。SMBG血糖正常后，患者應(yīng)該繼續(xù)追加一次飲食或小吃，以預(yù)防低血糖復(fù)發(fā)。（E）③對(duì)具有明顯嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者，其本人、其照護(hù)者或家人均應(yīng)給予胰高血糖素，并教會(huì)如何使用，以及時(shí)治療，預(yù)防嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生。（E）④對(duì)于無(wú)癥狀低血糖或出現(xiàn)過(guò)一次或多次嚴(yán)重低血糖的糖尿病患者，應(yīng)該重新評(píng)估其治療方案。（E）⑤用胰島素治療的患者如有未感知低血糖或嚴(yán)重低血糖發(fā)作，應(yīng)該放寬血糖控制目標(biāo)，嚴(yán)格避免近幾周內(nèi)再次發(fā)生低血糖，以降低無(wú)癥狀性低血糖并減少發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。（A）

2013ADA診療指南認(rèn)為對(duì)有發(fā)生過(guò)低血糖的患者其血糖目標(biāo)可適度放寬：在許多非妊娠成人合理的糖化血紅蛋白（A1C）控制目標(biāo)是＜7%，可減少糖尿病微血管并發(fā)癥，減少心血管事件發(fā)生率；對(duì)那些發(fā)病早期無(wú)并發(fā)癥的糖尿病患者，若無(wú)明顯的低血糖或其他治療副作用，則建議更嚴(yán)格的A1C目標(biāo)如＜6.5%；而對(duì)于有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命有限、有晚期微血管或大血管病并發(fā)癥、有較多的伴發(fā)病及糖尿病病程較長(zhǎng)的患者，盡管實(shí)施了糖尿病自我管理教育、合理的血糖檢測(cè)、應(yīng)用了包括胰島素在內(nèi)的多種有效劑量的降糖藥物，而血糖仍難達(dá)標(biāo)者，可采取較寬松的A1C目標(biāo)，＜8% 即可，以避免嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生。

5 未來(lái)與展望

自2005年第一次對(duì)低血糖做出報(bào)告以來(lái)，國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)了越來(lái)越多關(guān)于低血糖病人影響結(jié)果的研究。低血糖可引起糖尿病患者發(fā)病率和死亡率的大大提高。若病人能實(shí)現(xiàn)正常的血糖水平，減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，還需要進(jìn)一步的研究以減少低血糖事件和低血糖相關(guān)自發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HAAF）。此外，有研究顯示低血糖可引起心律失常從而增加死亡率，但具體機(jī)制不明。是否有不引起低血糖事件的降糖藥物，如何能方便快捷的監(jiān)測(cè)出低血糖事件，這些都是我們將來(lái)需要研究的熱點(diǎn)。

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