對高致殘率高死亡率中毒的職業(yè)防護—《職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷》標準解讀

杜旭芹 宋玉果

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院

百草枯作為一種廣譜、高效、對環(huán)境污染小的有機雜環(huán)類除草劑，廣泛應用于全球140多個國家的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中[1]。在生產(chǎn)、使用、運輸?shù)冗^程中接觸百草枯的人員，若操作正規(guī)，使用規(guī)范，一般不會引起嚴重的全身性中毒。但百草枯對作業(yè)工人的皮膚黏膜及眼部等造成局部損傷的案例并非少見。調(diào)查顯示，包括嚴重的化學性灼傷、皮炎、眼部損傷、鼻粘膜出血、指甲的改變等局部損傷的比例高達50%[2]。由百草枯引起的職業(yè)性損傷與中毒引起了人們的高度重視，中毒病例的臨床治療也成為突出的難題[3]。

雖國內(nèi)外對該病的發(fā)病機制、臨床診療已有較深入的研究，尤其在臨床診治工作方面積累了相當豐富的資料和經(jīng)驗，但目前國內(nèi)外尚無本病的診斷標準。

2009年8月經(jīng)國家衛(wèi)生計生委批準，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院、山東省淄博職業(yè)病防治研究院、中國疾病預防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所、中國軍事醫(yī)學科學院附屬307醫(yī)院、青島大學醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院共同組成課題協(xié)作組。本著與《職業(yè)性急性化學物中毒診斷標準（總則）》（GBZ 71）相銜接和適合臨床實際應用的原則，在收集、整理和閱讀自1980年以來的國內(nèi)外有關文獻后，詳細分析和總結國內(nèi)外關于百草枯中毒病例報道的研究，綜述了近年來相關方面的研究概況，課題協(xié)作組于2011年6月起草了標準征求意見稿，并在多次召開專家討論會和反復征求標委會專家意見的基礎上起草制定了《職業(yè)性急性百草枯中毒診斷》（GBZ 246-2013）。本標準已于2013年2月7日頒布，并將于2013年8月1日起正式實施。以下就對標準的內(nèi)容作一簡單介紹，以促進標準更好的貫徹落實。

標準的適用范圍

本標準規(guī)定了職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷原則、診斷分級及處理原則，適用于職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷及處理。

職業(yè)病診斷機構應嚴格按照此標準對接觸百草枯并出現(xiàn)損傷的作業(yè)工人進行診斷和分級，并根據(jù)本標準的處理原則結合本單位的具體醫(yī)療條件對患者進行救治處理。

職業(yè)性中毒國內(nèi)外發(fā)病情況調(diào)查

有關職業(yè)性百草枯暴露對人體全身系統(tǒng)性毒性并致死亡病例自上世紀80年代國外即有報道[4]。國內(nèi)外報道職業(yè)性急性百草枯中毒病例多為散發(fā)病例，課題組收集的病例也呈現(xiàn)散發(fā)的特點。但也有疑似多人同時中毒事故報道。如曾有報道，15例職業(yè)百草枯接觸工人，8例因消化道，3例因皮膚暴露，2例原因不明導致嚴重全身性癥狀[5]。近年來，隨著百草枯在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的廣泛應用，中毒病例的發(fā)生呈現(xiàn)增加的趨勢。

課題組通過收集1990～2009年期間發(fā)表的涉及百草枯中毒文獻375篇進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：中毒總?cè)藬?shù)6 281人，其中男性2 232人（35.5%），女性3 780人（65.5%），死亡3 200人，死亡率50.95%；中毒年齡在2～85歲，以青壯年為主；經(jīng)消化道生活性中毒6 217例（98.98%），包括自殺服毒6 122例，誤服95例；職業(yè)性中毒63例（1.00%），其他（皮下注射）1例；生活性自殺中毒以青壯年女性為主，而職業(yè)性中毒以男性為主，這與農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程中男性占主導地位相符合[6]；在63人職業(yè)性中毒病例，經(jīng)皮膚黏膜吸收中毒43例，呼吸道中毒14例，另6例在噴灑過程中有皮膚、呼吸道及眼睛污染接觸。

上述情況說明在我國百草枯的危害仍然十分嚴重，無論是生活性中毒，還是職業(yè)性中毒，都應當引起我們的高度重視和深入的探究對策。

關于潛伏期

百草枯作為遲發(fā)性肺臟及其全身毒性化合物，其中毒具有一定的潛伏期。急性百草枯中毒后的發(fā)病時間與接觸方式、濃度、劑量、暴露時間及機體狀態(tài)等多因素有關。高濃度、大劑量百草枯暴露可引起人體局部和全身中毒快速發(fā)生，潛伏期可數(shù)小時不等；而低濃度、低劑量的百草枯進入人體，患者可在接觸后數(shù)日出現(xiàn)癥狀。總結來說，經(jīng)消化道攝入中毒潛伏期短，可在數(shù)小時后發(fā)??；而經(jīng)皮膚黏膜暴露接觸時，中毒的潛伏期相對較長，可達數(shù)日。

百草枯的潛伏期在臨床診治救護中具有重要的意義，成為救治的重要“時間窗”。鑒于百草枯中毒相對較長的潛伏期，同時考慮到標準的可操作性，所以本標準建議“對中毒病例治療觀察應不少于2周”。

關于臨床特點

急性百草枯中毒的臨床表現(xiàn)與百草枯進入人體的劑量密切相關，并與該毒物進入人體的方式有關，如經(jīng)皮膚黏膜吸收引起的中毒，臨床癥狀相對較輕，預后較好，而消化道吸收中毒，病情兇險，死亡率高。患者早期可以無任何癥狀或者僅輕微的局部刺激癥狀等為主要表現(xiàn)，而經(jīng)過數(shù)小時至數(shù)天的潛伏期后，病情可突然加重，出現(xiàn)不同程度的肺臟、肝臟、腎臟、心臟損傷等臨床表現(xiàn)，甚至死亡。臨床特點為以皮膚黏膜的局部損傷呈現(xiàn)濃度依賴性，全身系統(tǒng)毒性損傷為劑量依賴性，且全身系統(tǒng)毒性表現(xiàn)為以肺損傷為主的全身多臟器損傷。課題組對收集的6 281例百草枯中毒的病例統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，發(fā)生頻率較高的部位及器官依次為：口腔消化道、呼吸系統(tǒng)、腎臟、肝臟、心臟、神經(jīng)、血液、皮膚癥狀等，部分病人合并呼吸道感染及其他并發(fā)癥。

經(jīng)皮膚黏膜中毒病例的臨床特點

百草枯，特別是母液，對皮膚黏膜有較強的刺激作用，幾分鐘到數(shù)小時內(nèi)可見皮損發(fā)生，包括皮膚紅斑、水泡、潰瘍、皮膚壞死缺損等，并可有指甲受損、脫落。而一旦皮損發(fā)生則促進百草枯經(jīng)皮吸收而引起全身性毒性。皮膚和百草枯原液接觸可致嚴重的全身性毒性損傷，經(jīng)皮膚黏膜引起的全身性毒性與經(jīng)消化道中毒癥狀類似，表現(xiàn)為以肺損傷為主的全身多臟器損傷。有報道：一46歲男性因分裝百草枯污染會陰部，未予及時清洗，百草枯經(jīng)陰囊吸收，尿百草枯檢測陽性，10天后出現(xiàn)腎臟功能不全，15天后出現(xiàn)呼吸衰竭死亡[7]。而大鼠實驗反復皮膚百草枯溶液涂抹可致與口服類似的毒性癥狀。另有報道使用百草枯涂抹不完整皮膚（銀屑?。┒掳俨菘葜卸?，發(fā)生呼吸衰竭死亡[8]。單次大鼠皮膚急性涂抹，可致骨髓細胞的基因和細胞毒性[9]。

從課題組收集的病例資料及相關報道顯示，職業(yè)性百草枯中毒多為農(nóng)民或工人在生產(chǎn)、使用過程中意外發(fā)生，其潛伏期在數(shù)分鐘到數(shù)天不等，百草枯直接污染皮膚黏膜，引起皮膚黏膜灼傷，致皮膚黏膜、肺臟、肝臟、腎臟等多器官損傷，嚴重者出現(xiàn)呼吸衰竭或多臟器衰竭而死亡。

經(jīng)消化道急性百草枯中毒的臨床特點

由消化道引起百草枯中毒臨床特點已有眾多的報道，表現(xiàn)為口腔及其消化道的刺激腐蝕癥狀和以肺損傷為主的全身多系統(tǒng)、多臟器的損傷。口服百草枯后可產(chǎn)生口腔、咽喉和食道的化學性灼傷，引起灼痛感，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉及血便等各種消化道刺激癥狀。但臨床上研究發(fā)現(xiàn)，消化道的腐蝕損傷與中毒患者的肝臟、腎臟損傷程度以及死亡預后無明顯相關性[10]。

呼吸系統(tǒng)是百草枯中毒的主要靶器官之一?；颊呖杀憩F(xiàn)為胸悶、憋氣、呼吸困難、氧分壓、血氧飽和度下降。百草枯中毒的X線胸片無特異性，中毒早期（≤7d）表現(xiàn)為肺紋理增多、模糊，線、條狀影或者點、片狀毛玻璃樣改變，肺實變，也可無明顯異常；1～2周出現(xiàn)肺實變及肺纖維化，肺實變等。而嚴重中毒，數(shù)小時內(nèi)可見急性肺水腫，發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征、急性呼吸衰竭而死亡。

其他途徑引起的百草枯中毒臨床特點

呼吸道

由于百草枯成品內(nèi)含惡臭劑，吸入百草枯霧滴可引起惡心、頭痛，同時小霧滴停留在上呼吸道可引起相應的刺激癥狀。如前所述，有報道百草枯經(jīng)呼吸道致人體多臟器損傷[11]，但該毒性為百草枯自身毒性作用，抑或其中添加惡臭劑等引起的刺激反應，抑或混合作用，有待進一步探究。

眼睛

濃百草枯可致眼部明顯的刺激，如果治療不及時，可致角膜、結膜嚴重損傷，角膜水腫可持續(xù)3～4周，同時伴有暫時性的視物模糊，如繼發(fā)性感染則可致角膜潰瘍、疤痕形成，甚至虹膜病變。如及時治療，一般可痊愈，但很緩慢[12]。

關于診斷和分級原則

診斷

百草枯中毒患者在接觸百草枯后可表現(xiàn)為不同程度的呼吸系統(tǒng)損害，可伴有黏膜刺激癥狀或者肝、腎、心臟等臟器損害。但由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故本病的診斷需根據(jù)接觸情況、臨床表現(xiàn)、結合現(xiàn)場調(diào)查，綜合分析做出診斷。

分級原則

課題組在制定該標準規(guī)范時，選擇了百草枯的主要靶器官肺臟、肝臟、腎臟損傷情況作為分級指標，同時考慮其可能的多臟器損傷而將后者納入重度的診斷指標。所以，該標準的診斷分級，依據(jù)了收集的職業(yè)性急性百草枯中毒臨床病例資料分析和參考了生活性急性百草枯中毒病例資料的臨床分析而進行診斷分級原則制定的。

百草枯對皮膚黏膜和眼睛具有較強的刺激腐蝕作用，可引起皮膚黏膜、眼睛等嚴重損傷，嚴重者可表現(xiàn)為皮膚損傷、破潰，眼睛結膜、角膜等損傷，百草枯對皮膚黏膜、眼睛等損害的診斷分級參見GBZ 20、GBZ 51和GBZ 54。急性百草枯中毒引起的急性中毒性肝病、急性中毒性腎病或多臟器功能損傷的診斷和診斷分級，可分別參見GBZ 59、 GBZ 77和GBZ 79。

關于血液、尿液中百草枯濃度的檢測

對于血液、尿液中百草枯的檢測方法目前有氣相色譜法、氣質(zhì)聯(lián)用法、液相色譜法、毛細管電泳質(zhì)譜聯(lián)用法和液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法等。高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用對百草枯分析檢測，相關方法分離度好、靈敏度高、準確、快速，同時適于多種化合物的分離和檢測。本標準采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用作為百草枯接觸者全血中百草枯濃度的測定方法。

全血中百草枯的高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用測定方法，是近幾年發(fā)展起來的新型分離檢測方法，檢測結果準確可靠、重復性好、技術含量高，不足之處為設備昂貴，不易推廣。目前百草枯的檢測藥典和其他標準中尚未見該方法的標準規(guī)范。該方法為參考相關文獻并結合課題組協(xié)作單位（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院、軍事醫(yī)學科學院附屬解放軍307醫(yī)院）現(xiàn)有的設備條件建立了完善的方法體系[13]，主要體現(xiàn)該技術方法的“分離度好、靈敏度高、準確、快速”的特點。

有關“尿百草枯碳酸氫鈉-聯(lián)二亞硫酸鈉定性測定”，雖然該方法試劑易得、操作簡單，但其存在特異性較低、部分樣品具有假陽性等不足，且檢測受到室溫等多因素的影響，故僅作為百草枯的定性檢測。同時，考慮到我國許多醫(yī)療機構尚不具備高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測百草枯的條件，而又要便于百草枯中毒診斷工作的開展。所以，將該方法一并列入該標準的附錄，與高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法相互補充。

關于急性百草枯中毒的治療

百草枯中毒后缺乏特效的解毒劑和治療辦法，盡管多年來國內(nèi)外學者作了大量的有益探索，如：抗氧化損傷藥物治療、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制類藥物治療等，但總體上效果不能令人滿意[1]。百草枯中毒治療關鍵在于盡快徹底清除毒物，減少其體內(nèi)的吸收。百草枯皮膚污染時，應立即予以大量清水清洗，清除污染衣物，并注意有無皮膚損傷。經(jīng)消化道中毒者應盡快給予洗胃、導瀉、應用吸附劑漂白土或活性炭。

血液凈化治療對血中百草枯有較明確的清除作用，目前已廣泛應用于急性百草枯中毒的臨床治療，這包括：血液透析，血液灌流，持續(xù)動靜脈濾過治療等。特別是血液灌流，在血中百草枯濃度低于0.2mg/L時仍有清除作用，但其對百草枯中毒預后仍有不同的看法。Hampson研究認為，只有在患者體內(nèi)百草枯濃度處于臨界水平時，及時進行血液凈化治療才可能有效，如果患者血中百草枯濃度超過3mg/L，無論已服毒多長時間，何時進行血液凈化治療，也無論是單次或重復進行，均不能改變患者的預后[14]。國內(nèi)的研究也有相似結果，認為根據(jù)生存曲線預后很差的患者，血液凈化治療雖能延長生命，但不能根本改變患者預后[15]。這可能是由于在血液凈化前百草枯血漿濃度即達峰值，致死量的百草枯已進入肺臟及其他重要器官組織。一旦進入人體儲存，循環(huán)中只占總量的少部分存在，所以很難通過血液凈化而被清除體外。

但臨床仍有不少應用血液凈化治療成功救治百草枯中毒的報道，甚至是嚴重中毒患者。臨床經(jīng)驗中也體會到早期（建議在6h內(nèi)[15]）反復血液凈化可挽救部分患者生命。因此，對于急性百草枯中毒病人，不應輕易放棄血液凈化這一有效手段，關于應用時機、方法及選擇對象，有待更多臨床研究完善。

職業(yè)性百草枯中毒的防護

在職業(yè)生產(chǎn)活動中接觸高濃度的百草枯后，應立即使用大量清水或肥皂水清洗皮膚。若濺如眼內(nèi)，立即使用清水清洗不少于15～20min，若衣物有污染，應當盡快更換并進行局部沖洗。企業(yè)應對工人加強百草枯毒性的宣傳，強化職業(yè)衛(wèi)生安全教育、管理及培訓，定期對接觸百草枯工人進行體檢等。

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