卒中相關(guān)性肺炎研究進(jìn)展

吳繼祥，承歐梅

感染是卒中患者常見的并發(fā)癥之一，卒中后感染發(fā)生率高達(dá)30%，其中肺炎發(fā)生率為10%［1］。卒中后肺炎與患者預(yù)后有著緊密聯(lián)系，是致死的主要原因之一。Hilker等［2］在2003年首先提出了卒中相關(guān)性肺炎 (SAP)的概念，強(qiáng)調(diào)此類肺炎的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和某些危險(xiǎn)因素以及卒中后機(jī)體的各個(gè)器官功能有密切關(guān)系。既往的研究多集中在卒中相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素上，主要包括老齡、吞咽困難、神經(jīng)功能缺失、合并某些慢性疾病〔慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)、糖尿病等〕等［3-4］。2005 年 Meisel等［5］提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷介導(dǎo)的免疫缺陷綜合征 (CIDS)，這可能是卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生的重要機(jī)制。本文就卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析及綜述，以期對卒中相關(guān)性肺炎的防治起到指導(dǎo)作用。

1 CIDS可能是卒中相關(guān)性肺炎的重要機(jī)制

2005年Meisel等［5］發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后可引起免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致繼發(fā)性的免疫缺陷，這種由急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的免疫缺陷被稱為CIDS。研究表明，CIDS可使中樞神經(jīng)免受或少受免疫系統(tǒng)攻擊，可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種保護(hù)機(jī)制，但卻在更大程度上增加了卒中后全身感染的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

Offner等［7］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)卒中存在免疫抑制，卒中后早期 (6～22 h)小鼠脾臟及血中CD4+、CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞明顯升高。卒中后96 h，脾臟及胸腺發(fā)生萎縮，脾臟細(xì)胞數(shù)量減少約90%，血液和脾臟內(nèi)B細(xì)胞減少至30%(正常B細(xì)胞比值約60%)，T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞 (NK細(xì)胞)等免疫細(xì)胞數(shù)量減少，腫瘤壞死因子α(TNF-α)和γ干擾素 (INF-γ)等細(xì)胞因子水平降低。同時(shí)，CD4+T細(xì)胞功能下降，T細(xì)胞應(yīng)答減弱，血液中的CD11b+VLA-4-的單核/巨噬細(xì)胞增多，促凋亡細(xì)胞 (膜聯(lián)蛋白V+和TUNEL+凋亡細(xì)胞)增加，引起廣泛的淋巴細(xì)胞凋亡。另外，過多的調(diào)節(jié)細(xì)胞抑制免疫監(jiān)視和效應(yīng)T細(xì)胞的清除作用。這些免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子數(shù)量的變化都使外周免疫處于抑制狀態(tài)。

Dirnagl等［8］進(jìn)一步研究認(rèn)為，卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì) (HPA)軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)兩種途徑作用于免疫系統(tǒng)，引起HPA軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，致免疫細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降和細(xì)胞因子水平改變，發(fā)生CIDS。Walter等［9］通過臨床研究證實(shí)了CIDS的存在，并強(qiáng)調(diào)機(jī)體免疫抑制程度與腦梗死面積相關(guān)，梗死面積愈大，血中腎上腺素、去甲腎上腺素水平愈高，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)愈高，血中T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)愈低，這也證實(shí)了CIDS的發(fā)生可能是通過HPA軸作用于免疫系統(tǒng)引起的。

因此，CIDS是卒中相關(guān)性肺炎的主要機(jī)制，卒中后免疫抑制程度越重，卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生率越大，預(yù)后越差。

2 卒中相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素

2.1 高齡 隨著年齡的增長，卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)病率隨之增長［10］，這不僅與老年人肺部的生理性改變有關(guān)，也與年齡相關(guān)性免疫缺陷有關(guān)［11-13］。前者導(dǎo)致卒中患者局部抵抗力低下，易被病原菌入侵引起呼吸系統(tǒng)感染，而后者致患者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞等數(shù)量減少，功能低下，機(jī)體體液免疫及細(xì)胞免疫功能均減低，使機(jī)體對細(xì)菌的易患性增加，增加了老年人肺炎發(fā)生率。

2.2 吞咽困難 合并吞咽困難的卒中患者肺炎發(fā)生率明顯高于無吞咽困難患者［14］。Rofes等［15］認(rèn)為，卒中可引起延髓中樞受損 (如Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ對腦神經(jīng)及孤束核受損)，引起延髓麻痹或雙側(cè)皮質(zhì)腦干束受損致舌肌、咽喉肌活動(dòng)受限，最終導(dǎo)致喉前庭關(guān)閉及食管括約肌開放時(shí)間延長，這種延遲的吞咽反射引起吞咽困難易造成誤吸，使吸入性肺炎發(fā)生率增加，同時(shí)，吞咽困難引起的營養(yǎng)失調(diào)亦是肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2.3 神經(jīng)功能缺失 美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)不僅在一定程度上反映了卒中的嚴(yán)重程度，也是預(yù)測卒中后肺炎的指標(biāo)之一。發(fā)生卒中相關(guān)性肺炎患者NIHSS高于未發(fā)生卒中相關(guān)性肺炎患者，且NIHSS越高，肺炎的發(fā)生率越高，病死率也越高［16］。最近研究發(fā)現(xiàn)，卒中的病灶大小亦可作為評估卒中后肺炎發(fā)生率的指標(biāo)之一，這可能是由于腦梗死病灶的大小與卒中后淋巴細(xì)胞減少程度及單核細(xì)胞功能紊亂及輔助T淋巴細(xì)胞減少密切相關(guān)［17］。

2.4 慢性疾病 研究表明COPD及糖尿病均是卒中患者發(fā)生肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3-4］。Lange等［18］研究表明，COPD 是肺部感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且肺部感染的發(fā)生率隨COPD病情的加重而升高。

糖尿病患者由于存在內(nèi)分泌紊亂及某些急慢性并發(fā)癥，機(jī)體的防御功能顯著降低，對病原菌的易感染性較非糖尿病患者明顯提高。另外研究表明，1型糖尿病和2型糖尿病均是肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且隨著糖尿病病程的延長，肺炎發(fā)生危險(xiǎn)度(RR)隨之增加 〔RR=1.37，95%CI(1.28，1.47)〕，這與糖尿病導(dǎo)致的微血管病變引起的肺血管基底膜及呼吸上皮損傷有關(guān)［19-20］。

3 卒中相關(guān)性肺炎的防治策略

3.1 積極治療慢性合并癥的同時(shí)處理卒中后并發(fā)癥 年齡是無法改變的因素，因此，在積極治療COPD及糖尿病等慢性疾病的同時(shí)，應(yīng)積極處理吞咽困難、意識(shí)障礙等卒中并發(fā)癥。對卒中患者進(jìn)行早期的吞咽功能評定并積極予以吞咽肌功能訓(xùn)練及神經(jīng)電生理刺激，可在一定程度上減少卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生［21-22］。鼻飼飲食是治療吞咽困難的有效方法，但有研究表明鼻飼飲食可在一定程度上增加肺部感染的概率，所以至今仍存在一定爭議［21，23］。

3.2 針對卒中后免疫抑制的防治策略 基于卒中相關(guān)性肺炎的CIDS發(fā)生的主要機(jī)制，阻斷HPA軸或交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，如給予β腎上腺素受體阻滯劑如心得安阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，或給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑如美服培酮(Ru486)可阻斷HPA軸，引起糖皮質(zhì)激素分泌減少，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可改善淋巴細(xì)胞減少癥及單核細(xì)胞功能紊亂，從而治療卒中后免疫缺陷，可以減少卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生［24］。另有研究報(bào)道，高選擇性免疫抑制劑FTY720可明顯減輕大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠腦梗死面積及程度 〔(45.4±22.7)mm3與 (84.7±23.6)mm3，P=0.001〕，卻不增加肺炎的發(fā)生率［25］。因此，針對性減少免疫系統(tǒng)對腦組織的免疫反應(yīng)來達(dá)到腦保護(hù)目的而同時(shí)不降低外周免疫功能將是以后臨床研究的重要方向。

3.3 預(yù)防性使用抗生素存在爭議 2004年進(jìn)行的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，預(yù)防性使用抗生素可顯著降低卒中小鼠的病死率及改善預(yù)后［26］。2008年進(jìn)行的曼海姆腦卒中感染研究 (MISS)發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用美洛西林和舒巴坦組較對照組患者平均體溫顯著降低，可有效降低感染發(fā)生率 (50% 與90%，P＜0.05)，并可改善患者預(yù)后，支持預(yù)防性使用抗生素［27］。同時(shí)在2007年進(jìn)行的PANTHERIS實(shí)驗(yàn)中預(yù)防性服用莫西沙星可顯著降低卒中患者肺炎的發(fā)生率 (實(shí)驗(yàn)組17.1% 與安慰劑組41.9%，P=0.032)［28］。而 Chamorro 等［29］進(jìn)行的 ESPIAS(Early Systemic Prophylaxis of Infection After Stroke)隨機(jī)雙盲研究認(rèn)為，預(yù)防性使用左氧氟沙星并不能有效降低卒中后感染的發(fā)生率。ESPIAS實(shí)驗(yàn)結(jié)果與PANTHERIS和曼海姆腦卒中感染研究的結(jié)果不一致，可能是由抗生素種類選擇、患者選擇、抗生素劑量和持續(xù)使用時(shí)間的差別引起，因此，需更多的臨床試驗(yàn)明確預(yù)防性使用抗生素的可行性。

4 小結(jié)

綜上所述，卒中相關(guān)性肺炎是卒中最常見的并發(fā)癥之一，也是卒中患者死亡及預(yù)后不佳的主要原因。CIDS被認(rèn)為是卒中相關(guān)性肺炎的主要發(fā)生機(jī)制之一，同時(shí)，高齡、吞咽困難、神經(jīng)功能缺失及卒中合并其他基礎(chǔ)疾病 (如COPD、糖尿病等)等危險(xiǎn)因素促進(jìn)了卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生、發(fā)展。針對卒中相關(guān)性肺炎危險(xiǎn)因素及發(fā)生機(jī)制，積極處理卒中后并發(fā)癥是預(yù)防卒中相關(guān)性肺炎的重要臨床治療方法;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明β腎上腺素受體阻滯劑等藥物通過干預(yù)CIDS，可以有效防止卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生，有望成為未來臨床研究方向;而預(yù)防性給予抗生素的可行性目前仍有待商榷。

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