BECN1與腫瘤關(guān)系的研究進展

王立園，張梅英

(中國醫(yī)科大學(xué)實驗動物部/遼寧省轉(zhuǎn)基因動物研究重點實驗室，沈陽 110001)

自噬是是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細胞內(nèi)需降解的細胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。

自噬主要參與細胞內(nèi)大分子物質(zhì)的循環(huán)及再利用、受損細胞器的清除，在維護細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，并且是完整細胞器和大分子蛋白降解的主要途徑。自噬現(xiàn)象是一種高度保守的細胞行為，幾乎存在于所有的物種，與細胞的生長、增殖以及腫瘤的發(fā)生過程關(guān)系密切［1］。

1 BECN1概述

Beclin1基因也稱BECN1基因，是酵母自噬基因ATG6的同系物，也是哺乳動物參與自噬的特異性基因。BECN1是目前唯一被證實的哺乳動物“自噬基因”，是自噬的直接執(zhí)行者。1998年 Liang等［2］在研究致死性辛德畢斯病毒性腦炎的大鼠時發(fā)現(xiàn)一種分子量為60 kD的蛋白質(zhì)，并將該蛋白質(zhì)及編碼它的基因命名為Beclin，即BECN1蛋白和BECN1基因。該基因位于人染色體17q21，具有12個外顯子，長度為62到794 bp，其cDNA含有2098 bp的轉(zhuǎn)錄序列，該序列包括120 bp的5’非編碼區(qū)、1353 bp的編碼區(qū)、625 bp的3’非編碼區(qū)，編碼進化保守的60 kD卷曲螺旋結(jié)構(gòu)，屬肌動蛋白類Bcl-2相關(guān)蛋白，廣泛表達于人類正常組織。

BECN1是形成自噬體的一個必需分子，它能夠介導(dǎo)其它自噬蛋白定位于吞噬泡，以此來調(diào)控哺乳動物自噬體的形成與成熟。BECN1不僅參與自噬體的形成，還可通過調(diào)節(jié)自噬活性對腫瘤發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。

2 BECN1結(jié)構(gòu)域與相互作用分子

2.1 BECN1結(jié)構(gòu)域

BECN1蛋白有3個結(jié)構(gòu)域，BH3區(qū)、中央卷曲螺旋區(qū)(CCD區(qū))以及進化保守區(qū)(ECD區(qū))。ECD區(qū)是BECN1與PI3KIII/Vps34結(jié)合的位點，是自噬以及腫瘤抑制的功能區(qū)域［3］。BH3區(qū)是Bcl-2蛋白家族的一部分，同時，BH3區(qū)域是BECN1與Bcl-2及 Bcl-XL 等相互作用的位點［4，5］，是凋亡前的感受器，在促進細胞凋亡，對抗癌癥方面起重要作用［6］。CCD區(qū)是BECN1與UVRAG發(fā)生結(jié)合的區(qū)域［7］，通過促進BECN1-Vps34-Vps15核心復(fù)合體的形成，誘導(dǎo)自噬。

在自噬的引發(fā)階段，PI3KIII/Vps34結(jié)合到BECN1的進化保守區(qū)(ECD)來增強自噬。缺失ECD區(qū)的Beclin 1突變體不能增強自噬，同時也失去了抑制腫瘤的作用，這更進一步的說明了BECN1的促進自噬和抑制腫瘤的功能是相互關(guān)聯(lián)的。

2.2 BECN1的相互作用分子

BECN1有許多的結(jié)合蛋白，BECN1復(fù)合物的蛋白之間的組合可以決定它的功能。同時，BECN1含量的變化能引起其復(fù)合物的不穩(wěn)定，從而在不同水平上調(diào)控自噬。

2.2.1 結(jié)合蛋白UVRAG:UVRAG是抗紫外線相關(guān)基因，是酵母Vps38基因在人類的同源基因，在人類染色體上，UVRAG基因在乳腺癌中經(jīng)常會發(fā)生突變，表明UVRAG是一個抑癌分子。UVRAG可直接與BECN1結(jié)合形成復(fù)合體，通過激活BECN1及其下游信號發(fā)揮腫瘤抑制作用，也可參與調(diào)節(jié)BECN1與Vps34復(fù)合體的形成［8］。另有實驗證實，Bif-1通過UVRAG影響B(tài)ECN1，從而起到對PI3KIII的正向調(diào)節(jié)作用［7］。

2.2.2 結(jié)合蛋白Rubicon:Rubicon通過抑制自噬溶酶體的成熟來負向調(diào)控自噬，過表達Rubicon，能明顯損壞帶有LC3的空泡的酸化，而這一步在自噬體的降解中非常重要。當(dāng)BECN1表達缺失時，Rubicon通過降低Vps34/PI3KⅢ活性，負向調(diào)控自噬。另外，瞬時轉(zhuǎn)染Rubicon-EGFP，饑餓細胞可以增強Vps34-BECN1復(fù)合體與 Rubicon-EGFP的結(jié)合。BECN1-Rubicon復(fù)合體可能通過減輕Rubicon對Vps34/PI3KⅢ的抑制而在啟動自噬時發(fā)揮重要的作用［9］。

2.2.3 結(jié)合蛋白Atg14L:哺乳動物中Atg14L是酵母Atg14的同系物，而在酵母中存在的 Atg14與Atg6在自噬中的相互作用也存在于哺乳動物的Atg14L與BECN1之中。當(dāng)Atg14L與BECN1單獨表達時，兩者均彌散分布;但共同表達時，兩者完全定位在雙層膜結(jié)構(gòu)上。當(dāng)BECN1受到RNA干擾表達降低時，Atg14L表達降低。說明 BECN1能使Atg14L蛋白表達穩(wěn)定，并能防止它的降解。人類Atg14L蛋白位于自噬溶酶體膜上，是BECN1正向調(diào)節(jié)Vps34/PI3KⅢ的活性的所需分子，而Atg14與BECN1的相互作用也能夠誘導(dǎo)自噬體雙膜結(jié)構(gòu)的形成［9］。

2.2.4 結(jié)合蛋白 Ambra1:Ambral是 Fimia等［10］在2007年發(fā)現(xiàn)的一種蛋白，該蛋白在它的氨基末端有一個WD40區(qū)域，調(diào)節(jié)自噬并在胚胎發(fā)生過程中扮演著重要的角色。通過酵母雙雜交技術(shù)和免疫沉淀技術(shù)證明Ambral與BECN1存在相互作用，并進行了體外過表達實驗和RNA干擾實驗證明其正面調(diào)節(jié)依賴BECN1的自噬。當(dāng)Ambral表達減少時，能降低BECN1與Vps30結(jié)合的能力，并能降低在自噬減低的細胞里的Vps30的活性。而這些發(fā)現(xiàn)表明，Ambral通過調(diào)節(jié)BECN1與Vps30功能上的結(jié)合來調(diào)節(jié)依賴BECN1的自噬。同時，在小鼠胚胎內(nèi)Ambral的功能性缺失能導(dǎo)致與自噬減弱，泛素化蛋白積累等相關(guān)的神經(jīng)管缺陷。

2.2.5 結(jié)合蛋白Vps34:Vps34與BECN1形成Vps34-BECN1復(fù)合體，該復(fù)合體可使磷脂酰肌醇磷酸化，產(chǎn)生三磷酸磷脂酰肌醇，引導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白的定位［11］。Cdk1和Cdk5可使Vps34磷酸化從而降低其活性，使三磷酸磷脂酰肌醇生成受阻，影響自噬空泡的形成［12］。

BECN1還可通過與其他輔助因子(Bif-1，nPIST，VMP1，SLAM，PINK，survivin)相互作用來調(diào)節(jié)Vps34蛋白并且促進BECN1-Vps34-Vps15核心復(fù)合體的形成，來誘導(dǎo)自噬。

2.2.6 Bcl-2家族:Bcl-2家族成員是細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，含有 4 個(BH1、BH2、BH3、BH4)高度保守的同源結(jié)構(gòu)域，其中BH3區(qū)域是關(guān)系細胞凋亡的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域［13］。Bcl-2/Bcl-xL通過BH3區(qū)域與BECN1結(jié)合抑制依賴BECN1的自噬，通過一定手段抑制Bcl-2/Bcl-xL與BECN1的結(jié)合，誘導(dǎo)自噬。研究發(fā)現(xiàn)，死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)［14］可以使BECN1的BH3區(qū)域的第119位蘇氨酸發(fā)生磷酸化，促進BECN1與Bcl-2/Bcl-xL的分離，從而誘導(dǎo)自噬;JNK介導(dǎo)的Bcl-2非結(jié)構(gòu)性環(huán)(non-structured loop)的磷酸化［15］，使 Bcl-2/Bcl-xL 與 BECN1 發(fā)生分離，啟動自噬;HMGB1通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)介導(dǎo)Bcl-2發(fā)生磷酸化，促使Bcl-2與BECN1分離，從而啟動自噬［16］。

3 BECN1與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

大量研究表明BECN1不僅參與自噬體的形成，還可通過調(diào)節(jié)自噬活性對腫瘤發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。在人類多種腫瘤細胞中可見BECN1的下調(diào)，而過表達BECN1則可以抑制腫瘤。據(jù)報道75%卵巢癌、50%乳腺癌以及40%前列腺癌中存在BECN1基因的缺失性突變［17］。

3.1 肺癌

通過對人非小細胞肺癌組織、癌旁組織和正常肺組織BECN1表達水平的檢測，發(fā)現(xiàn)肺癌組織中BECN1的mRNA和蛋白表達與癌旁組織和正常肺組織中BECN1的mRNA和蛋白表達均存在顯著差異，自噬基因BECN1在肺癌組織中表達下調(diào)，這可能與肺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)［18］。

Liu等［19］在對非小細胞肺癌組織、癌旁正常組織BECN1表達水平的檢測中，也證實了上述結(jié)論，肺癌組織中BECN1的mRNA和蛋白表達明顯低于癌旁正常組織。并發(fā)現(xiàn)BECN1的表達量隨肺癌患者臨床分期和病理分級的增加，BECN1表達水平逐漸降低。結(jié)果提示:自噬相關(guān)蛋白BECN1的下調(diào)能導(dǎo)致自噬、凋亡的缺陷，細胞惡性度增加，促進腫瘤的發(fā)生和進展，在肺癌組織中的表達減低可作為早期臨床診斷參考指標(biāo)，自噬的調(diào)控可抑制腫瘤的發(fā)生。

3.2 胃癌、結(jié)腸癌

通過與胃癌，直結(jié)腸癌的腫瘤組織毗鄰的正常組織相比，發(fā)現(xiàn)在胃癌中BECN1的mRNA表達水平明顯下降。對BECN1基因5’區(qū)域進一步的研究發(fā)現(xiàn):在BECN1基因的啟動子和第2內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了大的密集度很高的CpG島，同時發(fā)現(xiàn)了甲基化;在胃癌組織中還發(fā)現(xiàn)了雜合性缺失。這些發(fā)現(xiàn)說明在胃癌和直結(jié)腸癌中DNA的甲基化和雜合性缺失與BECN1的表達下降有關(guān)［20］。

有報道指出在胃癌中BECN1基因突變［21］和BECN1表達缺失都是不必須的。Kim［22］等發(fā)現(xiàn)在胃癌中UVRAG失活的突變體，結(jié)合已知的機制，推測在胃癌中，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)導(dǎo)致的UVRAG突變體使自噬發(fā)生了改變，也為胃癌的發(fā)病機制提供了一種潛在的研究方向。

在人類結(jié)腸癌中，UVRAG作為一個候選的抑癌基因出現(xiàn)很高頻率的單基因突變，UVRAG與BECN1-Bcl-2-PI3KIII相互作用調(diào)節(jié)自噬。UVRAG激活BECN1-PI3KIII復(fù)合體來促進自噬，同時抑制結(jié)腸癌細胞的增殖和腫瘤發(fā)生［23］。

3.3 乳腺癌

在對乳腺癌組織和癌旁正常組織BECN1的mRNA表達水平的檢測發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織BECN1的mRNA表達水平下調(diào)，且蛋白表達水平也出現(xiàn)下調(diào)。在部分BECN1表達降低的乳腺癌組織中，還可檢測到BECN1基因的雜合性缺失，而相關(guān)功能啟動子的異常甲基化，則可進一步抑制 BECN1的轉(zhuǎn)錄和表達［24］。

Liang等［25］將 BECN1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染乳腺癌 MCF-7細胞株后，發(fā)現(xiàn)自噬空泡的數(shù)量增加，癌細胞體外增殖能力及惡性表型下降，并且在裸鼠中腫瘤形成能力降低。BECN1這種促進自噬的作用與腫瘤抑制基因功能有關(guān)［25，26］。

3.4 宮頸癌

在對子宮癌病例的研究中發(fā)現(xiàn)，子宮頸癌組織中BECN1蛋白表達水平低于正常組織，與骨盆淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及組織學(xué)腫瘤所處的等級有一定關(guān)系［27］。

在子宮頸癌CaSki細胞穩(wěn)定表達細胞株BECN1過表達［28］，可以導(dǎo)致VEGF和MMP-9表達下降，該細胞在細胞周期G0/G1停止，細胞增殖、細胞侵襲和轉(zhuǎn)移明顯受到抑制。同樣，利用宮頸癌HeLa細胞進行自噬基因BECN1研究中也表明，自噬基因BECN1能抑制宮頸癌Hela細胞的生長，降低致瘤活性，抑制腫瘤細胞的惡性增殖，部分逆轉(zhuǎn)其自噬和凋亡的發(fā)生，抑制腫瘤生長;同時采用皮下接種的方法將 pcDNA3.1(+)-BECN1、pcDNA3.1(+)和空白對照組細胞接種于裸鼠皮下，能明顯抑制HeLa細胞在裸鼠體內(nèi)生長，致瘤性降低［29］。

3.5 肝癌

肝細胞癌攻擊性強而且很難預(yù)測，Ding等［30］研究發(fā)現(xiàn)，相比肝細胞癌旁正常組織，肝細胞癌組織自噬基因BECN1蛋白水平和mRNA水平表達降低，相應(yīng)自噬活性降低，相比正常組織，肝細胞癌組織BECN1蛋白水平和mRNA水平也發(fā)生了降低。

3.6 其他

BECN1等位基因敲除的小鼠增加了自發(fā)性腫瘤形成的幾率，加速了乙型肝炎病毒(HBV)誘導(dǎo)的瘤形成，增強細胞增殖，減少自噬。應(yīng)用BECN1基因敲除小鼠的胚胎干細胞，發(fā)現(xiàn)BECN1－/－小鼠死于胚胎早期，BECN1+/－小鼠雖然表型正常，但體內(nèi)細胞自噬活性降低，而且自發(fā)腫瘤發(fā)生率高［31］。

4 BECN1誘導(dǎo)細胞凋亡

BECN1蛋白具有BH3區(qū)，BH3區(qū)是Bcl-2蛋白家族的一部分，是凋亡前的感受器，在促進細胞凋亡中起著重要作用。BH3區(qū)可以與Bcl-2蛋白家族抗凋亡成員 Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w結(jié)合，卻不與 Bcl-2蛋白家族的促凋亡蛋白Bax、Bak等結(jié)合，以此發(fā)揮促凋亡作用。但是研究也發(fā)現(xiàn)其促凋亡作用不是凋亡過程所必需的［32，33］。

細胞自噬和細胞凋亡之間存在著復(fù)雜的相互作用，同時，它們之間也存在著負調(diào)控機制。BECN1參與自噬體形成的開始階段和閉合階段，Atg5參與自噬體的延伸。這些蛋白的自噬功能被凋亡信號負性調(diào)節(jié)。BECN1能被caspase類蛋白裂解，Atg能被calpain-1和calpain-2裂解。這些裂解不僅能抑制自噬，而且能增強凋亡。被裂解的BECN1的C端產(chǎn)物(CT)和Atg的N端產(chǎn)物(NT)定位于線粒體，它們可直接導(dǎo)致釋放細胞色素C。而BECN1和Atg5通過調(diào)節(jié)caspase-8的降解制止這個過程［34］。

5 BECN1在腫瘤治療中的進展

硝苯地平為一種鈣離子阻斷劑，最近的研究表明細胞溶質(zhì)里的Ca2+濃度的增加能夠誘導(dǎo)自噬。有報道指出，硝苯地平能顯著地抑制子宮內(nèi)膜癌細胞Hec-1A在體外的增殖和遷移，并能誘導(dǎo)自噬。硝苯地平誘導(dǎo)的自噬與BECN1和mTOR途徑有關(guān)［35］。這種以自噬為靶點的治療可能會成為治療子宮內(nèi)膜癌一種新的方法。

Yang等［36］在子宮頸癌CaSki細胞系中過表達BECN1基因，進行BECN1引起的自噬在調(diào)節(jié)抗腫瘤藥物化學(xué)敏感性作用的研究。體外研究表明，在子宮頸癌CaSki細胞系中，BECN1和抗腫瘤藥物結(jié)合使用要比抗腫瘤藥物單獨使用治療效果要好的多。自噬途徑的調(diào)節(jié)可能成為在子宮頸癌抗腫瘤藥物治療的一種新的途徑，而BECN1在腫瘤細胞的抗化學(xué)敏感性的機制方面的研究也存在著很大的潛力。

BECN1誘導(dǎo)的自噬能消除腫瘤細胞的輻射抵抗力，抑制腫瘤細胞的生長與血管發(fā)生［37］。同時，抑制BECN1可以增強腫瘤細胞的輻射敏感性，在放射治療中，短時間的自噬抑制對抗放射治療腫瘤細胞的細胞毒性的增強是有利的［38］。

K-rasLA1肺癌模型小鼠分別使用放射治療或使用攜帶BECN1基因的質(zhì)粒以氣溶膠形式吸入治療后在一定程度上腫瘤均有所減少，然而放射治療和BECN1吸入治療同時使用時腫瘤有明顯的減少。這項研究表明放射治療和BECN1吸入治療結(jié)合使用通過延長自噬活性控制自噬性細胞死亡進而協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。這些結(jié)果表明放射治療結(jié)合基因治療可能會成為臨床上一個很好的治療策略［39］。

他莫昔芬作為抗腫瘤藥物在預(yù)防和治療乳腺癌被廣泛的使用，而有報道指出他莫昔芬能夠誘導(dǎo)BECN1的表達及自噬的發(fā)生［40］。這一結(jié)果間接證明BECN1在腫瘤預(yù)防和治療方面有著重要作用。

6 BECN1的研究展望

雖然關(guān)于BECN1調(diào)控的自噬已經(jīng)進行了大量研究，但仍有許多問題尚待解決。BECN1調(diào)控自噬的詳細過程，BECN1與凋亡通路相關(guān)基因的關(guān)系，以及BECN1在腫瘤中的具體調(diào)節(jié)機制以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等一系列問題都還沒有明確答案，而種種問題也為BECN1的進一步研究提供了方向。

在臨床治療方面，關(guān)于BECN1在腫瘤細胞的抗化學(xué)敏感性、抗輻射、BECN1與放射治療的協(xié)同作用及協(xié)同其他藥物抗腫瘤方面的研究發(fā)現(xiàn)，均表明BECN1作為自噬的一個治療靶點在腫瘤預(yù)防及臨床治療方面將成為一個很有前景的新領(lǐng)域。

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