PICK1蛋白生理功能及其作為藥物新靶點研究進(jìn)展

段賢春，汪永忠，高家榮，馮藝戎，李 翔，吳 健，劉曉闖，魏良兵，何云嬌，朱 紅，李 瑛，夏倫祝

蛋白質(zhì)是生命功能的執(zhí)行者，生命體中某些關(guān)鍵蛋白的功能異常往往是導(dǎo)致疾病發(fā)生的根本原因，這些疾病相關(guān)蛋白極有可能成為藥物靶點，為新藥研發(fā)和疾病治療提供重要線索。PICK1蛋白(protein interacting with C kinase 1)是一個從線蟲到人都高度保守的膜周蛋白，在多種組織中表達(dá)，尤以腦和睪丸的表達(dá)最高。在細(xì)胞內(nèi)，PICK1定位于核周區(qū)和諸如神經(jīng)突觸的特化細(xì)胞結(jié)構(gòu)中。PICK1蛋白含一個PDZ結(jié)構(gòu)域和一個BAR結(jié)構(gòu)域，PDZ結(jié)構(gòu)域可與多種膜蛋白結(jié)合，而BAR結(jié)構(gòu)域可與脂質(zhì)分子(主要為磷酸肌醇)結(jié)合，通過這種機制PICK1可調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的亞細(xì)胞定位和膜表達(dá)。由于各蛋白與PICK1相互作用的PDZ結(jié)合基序不同，可利用與特定蛋白結(jié)合基序相同的PDZ結(jié)合多肽競爭性地結(jié)合PDZ結(jié)構(gòu)域，特異性地阻斷該蛋白的作用，從而特異性地增強或減弱PICK1在某組織中的作用，為PICK1的臨床應(yīng)用提供了藥理基礎(chǔ)。

1 PICK1的結(jié)構(gòu)分布與生理功能

1.1 PICK1的結(jié)構(gòu)與分布 PICK1蛋白是包含一個PDZ區(qū)域、一段卷曲螺旋的同源區(qū)域和一個酸性C-末端的支架蛋白，亦是一種鈣傳感蛋白，并且是目前已知的唯一一種同時包含PDZ和BAR結(jié)構(gòu)域的膜轉(zhuǎn)運蛋白，可與GluR2和GluR3的AMPAR亞基相互作用并調(diào)節(jié)其運輸以執(zhí)行多種生理功能［1］。

PICK1蛋白由416個氨基酸殘基組成，其N端的PDZ結(jié)構(gòu)域，特異性結(jié)合配體蛋白的C末端，或與另一PICK1蛋白的PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合形成同源二聚體［2］。PICK1在腦和睪丸中含量最高，肺中含量最低。PICK1蛋白中的PDZ區(qū)域支持蛋白－蛋白相互作用，調(diào)節(jié)亞細(xì)胞定位和受體、離子通道以及酶的功能。PICK1蛋白作為支架蛋白和所有配體蛋白的相互作用均通過PDZ區(qū)域進(jìn)行。PDZ區(qū)域和多種膜蛋白以及谷氨酸受體和受體酪氨酸激酶相互作用，它和疾病進(jìn)程中的突觸可塑性與神經(jīng)傳遞等密切相關(guān)［3］。PICK1蛋白可能對長時程增強(long-term potentiation，LTP)和長時間抑制(long term depression，LTD)長期效應(yīng)的維持必不可少，而PDZ區(qū)域為發(fā)揮該作用的活性結(jié)構(gòu)域［4］。

1.2 PICK1的生理功能 PICK1蛋白在體內(nèi)可與多種酶、酸離子通道等配體蛋白相互作用，并參與體內(nèi)多種生理生化過程。

1.2.1 PICK1蛋白與 PKC 蛋白激酶 C(protein kinase C，PKC)廣泛存在于機體的組織細(xì)胞內(nèi)，在海馬LTP的誘導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。有研究表明PKC抑制劑可阻斷強直刺激誘發(fā)的LTP。PKC是最早發(fā)現(xiàn)的PICK1配體蛋白，PICK1蛋白通過其PDZ結(jié)構(gòu)域與PKC的C末端結(jié)合。已知D-絲氨酸與NMDA受體(NMDAR)協(xié)同顯效并在突觸可塑性機制中發(fā)揮重要作用，而絲氨酸消旋酶(SR)與PICK1蛋白相互作用，促進(jìn)PKC在靶細(xì)胞上定位［5］。同時，PICK1還可調(diào)節(jié)PKC底物磷酸化的程度。

1.2.2 PICK1與ASIC 酸敏感型離子通道ASIC(acid-sensing ionchannel)在中樞神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元中表達(dá)，在被胞外的氫離子激活后參與神經(jīng)調(diào)節(jié)，并與痛覺的產(chǎn)生有關(guān)。研究表明，PICK1蛋白可以調(diào)節(jié)ASIC功能，同時PICK1還起連接PKC和ASICs的作用，PICK1蛋白的斷裂減弱了ASICs的功能和PKC對ASICs的調(diào)節(jié)作用。已有數(shù)據(jù)表明，蛋白激酶對ASICs的調(diào)節(jié)作用是通過與PICK1蛋白相互作用完成的［6］。

在體內(nèi)，ASIC1a是主要的ASIC通道，決定腦神經(jīng)中的酸活化電流，在酸細(xì)胞毒性中具有重要作用。PICK1蛋白可調(diào)節(jié)ASIC1a的運輸，PICK1蛋白也可以通過過表達(dá)來增加ASIC1a表面能級。但PICK1蛋白的BAR區(qū)域突變會阻斷這種增加。PICK1的脂質(zhì)結(jié)合能力也為 PICK1誘導(dǎo)的ASIC1a聚集所必需，PICK1協(xié)同PICK1的PDZ和BAR結(jié)構(gòu)域增加了ASIC1a介導(dǎo)的細(xì)胞毒性［7］。

1.2.3 PICK1與AMPAR亞基 PICK1蛋白是一種細(xì)胞溶質(zhì)蛋白，它可以與多種膜蛋白相互作用，包括可以通過其PDZ結(jié)構(gòu)域與AMPA受體(α-氨基-3-羥基-5-甲基-異惡唑丙酸受體，AMPAR)相互作用。研究表明，NMDAR的活化對AMPAR表面居間序列雙向改變的活化是通過PICK1的兩種再分布完成的。PICK1在樹突上的定位促進(jìn)了AMPAR的表達(dá)，這可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)小室中AMPAR的數(shù)量有關(guān)。并且PICK1蛋白的BAR區(qū)域的脂質(zhì)結(jié)合能力也與AMPAR的運輸密切相關(guān)［8］。同時，PICK1和NSF動態(tài)調(diào)節(jié)CARP中突觸對GluR2-containing受體的傳遞，并調(diào)節(jié)AMPA受體在興奮性突觸中對鈣離子的通透性［9］。

1.2.4 PICK1與GluR GluR2是AMPAR的亞基，其表達(dá)在精神分裂癥、嚴(yán)重抑郁、雙向情感障礙等疾病狀態(tài)下均有減少，GluR3在嚴(yán)重抑郁中也有減少，GluR4在精神分裂癥中明顯減少［10］。有關(guān)在腦外傷時GluR2運輸狀況的改變研究表明，GluR2與興奮性中毒和繼發(fā)的鈣離子依賴性細(xì)胞凋亡有關(guān)。創(chuàng)傷引發(fā)表面GluR2表達(dá)增加后，PKCa/PICK1蛋白的肽調(diào)節(jié)會減小AMPAR介導(dǎo)的毒性，并增加神經(jīng)對鈣滲透性AMPAR抗體的敏感性［11］。

與野生型神經(jīng)元相比，PICK1缺乏型神經(jīng)元在NMDAR活化后對GluR2循環(huán)起加速作用［12］。同時，mGluR7在大腦中廣泛表達(dá)，并主要定位于突觸前的活性區(qū)域。PICK1蛋白與其C-末端脂質(zhì)結(jié)合，經(jīng)驗證，PICK1蛋白與mGluR7a的結(jié)合對于體內(nèi)激動劑觸發(fā)的突觸前信號傳遞至關(guān)重要［13］。

1.2.5 PICK1與 LTD LTD是突觸可塑性的重要形式之一，在細(xì)胞水平參于學(xué)習(xí)和記憶。LTD的誘導(dǎo)可提高神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建的精細(xì)度和靈活性，有助于限制突觸后膜的過度興奮。一方面，PICK1蛋白的BAR區(qū)域突變會損害海馬區(qū)神經(jīng)元LTD的表達(dá)，BAR區(qū)域的脂質(zhì)結(jié)合能力對突觸可塑性極為重要［14］;另一方面，在CA1錐體細(xì)胞中PICK1的過表達(dá)引起AMPAR介導(dǎo)傳遞的PKC-依賴型和CaMK-依賴型的作用增強，同時引起突觸中GluR2-缺乏型AMPARs的增加，其機制與NMDAR-依賴型LTP相關(guān)，將PICK1和PDZ相互作用阻斷，或是PICK1的缺失均能阻斷LTP。同時，PICK1的缺失或PICK1與PDZ結(jié)合的阻斷也抑制了NMDAR-依賴型LTD。因此，在海馬區(qū)NMDAR-依賴型長期突觸可塑性中，PICK1 是決定性因素［15］。

2 PICK1蛋白與疾病 PICK1蛋白參與體內(nèi)多種疾病的病理過程和發(fā)病機制，如疼痛、腦卒中、雄性不育癥等，并參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森綜合癥、精神分裂癥、癲癇，并與藥物成癮性有關(guān)，同時，PICK1蛋白還參與學(xué)習(xí)和記憶過程［16－17］。

2.1 PICK1蛋白與腦卒中 PICK1蛋白參與腦局部缺血過程的形成，PICK1蛋白調(diào)節(jié)谷氨酸受體亞基(GluR2)運輸，在海馬神經(jīng)元氧糖剝離(OGD)時，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。通過Ca2+/Zn2+-可滲透性離子通道，即 GLuR2-缺乏型 AMPARS，OGD可令海馬CA1神經(jīng)元細(xì)胞延緩凋亡。在OGD進(jìn)程中，海馬區(qū)突觸AMPAR電流表現(xiàn)出明顯的內(nèi)向整流和對GluR2-缺乏型AMPARs選擇性離子通道阻滯劑增強的敏感性。而在OGD損傷中，一種對GluR2 mRNA延緩的衰減調(diào)節(jié)對GluR2 mRNA的表達(dá)，以及GluR2153Sm lexidronam化作用，由于被GluR2-缺乏型受體替代而不能發(fā)生。在OGD應(yīng)答中PICK1具有重要作用，研究表明，與PICK1的PDZ區(qū)域相互作用的肽類阻斷了OGD誘導(dǎo)的亞基成分轉(zhuǎn)變，這改變了突觸傳遞及導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，也揭示了中風(fēng)發(fā)病過程中細(xì)胞凋亡的分子機制［18］。

另一方面，在體內(nèi)，PICK1結(jié)合PKC磷?；瘜?xì)胞表面促代謝性谷氨酸受體mGluR7表達(dá)的穩(wěn)定必不可少。而突觸前促代謝性谷氨酸受體(mGluR)主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)傳遞，在特定的神經(jīng)傳遞中起重要作用，與中風(fēng)的發(fā)病密切相關(guān)。研究表明，mGluR表面表達(dá)的穩(wěn)定性既是由于PKC的磷?；?，也與受體和PICK1的結(jié)合相關(guān)。mGluR7(S862)上的磷?；种屏蒜}調(diào)蛋白的結(jié)合，因而增加了mGluR7表面表達(dá)和受體與PICK1的結(jié)合，增加了中風(fēng)的發(fā)病幾率。在敲除PICK1的小鼠中，mGluR7磷?；捅砻姹磉_(dá)中的PKC-依賴的增加情況有所減少，而且在海馬突觸苔狀纖維中樞神經(jīng)元中的mGluR7-依賴性突觸可塑性亦受到損傷［19］。

2.2 PICK1蛋白與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.2.1 PICK1蛋白與帕金森綜合癥 分子遺傳學(xué)研究證明，Parkin基因是常染色體隱性遺傳性少年型帕金森綜合征(AR-JP)的致病基因，其表達(dá)產(chǎn)物Parkin蛋白可能在維持多巴胺能神經(jīng)元的正常功能中發(fā)揮重要作用，而Parkin蛋白功能障礙可能與帕金森病的發(fā)病有關(guān)，在此基礎(chǔ)上的研究表明，Parkin蛋白的遍在蛋白化缺陷被認(rèn)為是導(dǎo)致帕金森癥中神經(jīng)退行性癥狀的罪魁禍?zhǔn)?，已發(fā)現(xiàn)PICK1蛋白通過PDZ-調(diào)節(jié)與Parkin蛋白相結(jié)合，Parkin蛋白調(diào)節(jié)的PICK1蛋白的單泛素化提高了酸離子通道的活性繼而增加了帕金森病中的神經(jīng)退行性癥狀［20］。

2.2.2 PICK1與精神分裂癥 精神分裂癥是精神疾病中最常見的一組精神疾病，其發(fā)病機制至今仍未明確，近期研究表明，其發(fā)病極有可能與PICK1蛋白存在有關(guān)，PDZ很可能是精神分裂癥的易患基因［21］，其可能是通過與酶和受體相互作用引起谷氨酸功能障礙參與精神分裂癥的發(fā)病機制［22］。

另有研究發(fā)現(xiàn)，PICK1蛋白編碼區(qū)位于染色體22q13，這一區(qū)域與絲氨酸消旋酶頻繁相連，經(jīng)由PDZ結(jié)構(gòu)域與絲氨酸消旋酶相結(jié)合，導(dǎo)致絲氨酸消旋酶的明顯分裂，誘發(fā)精神分裂［23］。

通過對受試者的研究還發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥患者染色體上的PICK1rs3952基因及其等位基因上發(fā)生了明顯的變異，值得注意的研究還有，rs3952PICK1基因參與了中國人精神分裂癥的發(fā)?。?4］。2.2.3 PICK1蛋白與癲癇 癲癇(epilepsy)是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。癲癇發(fā)作(epileptic seizure)是指腦神經(jīng)元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象，通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，在失神性癲癇病理過程中，PDZ蛋白和親代謝性谷氨酸受體相互作用，當(dāng)體內(nèi)mGluR7a-PICK1絡(luò)合物斷裂時，即會引發(fā)失神性癲癇［25］。近期動物實驗還發(fā)現(xiàn)，在基因敲除小鼠體內(nèi)，由于PDZ蛋白損傷，小鼠對中樞興奮劑如戊四氮的敏感性提高，也提示PICK1蛋白與中樞興奮性有關(guān)［26］。

2.2.4 PICK1蛋白與藥物成癮性 PICK1蛋白在多巴胺聚集和尋靶中起轉(zhuǎn)運蛋白作用，在甲基苯丙胺藥物濫用中是主要靶位。研究發(fā)現(xiàn)，PICK1蛋白啟動子區(qū)rs71372基因與甲基苯丙胺藥物濫用存在相關(guān)性。尚有研究表明，PICK1蛋白還可能與可卡因成癮有關(guān)［27］。

2.2.5 PICK1蛋白與學(xué)習(xí)記憶 研究發(fā)現(xiàn)，與野生型相比，新生小鼠進(jìn)行PICK1敲除后，其前腦中的絲氨酸有選擇性的降低。由于PICK1-GluR2的相互作用在PICK1敲除型小鼠大腦中被消除，其突觸可塑性消失，小鼠表現(xiàn)出在學(xué)習(xí)過程中的行為缺陷。還有一個有趣的發(fā)現(xiàn)，PICK1蛋白的缺失對幼年鼠的突觸可塑性并無明顯影響，但卻能損傷成年鼠的LTP和若干種不同形式的LTD，對PICK1敲除的成年鼠還表現(xiàn)出抑制回避學(xué)習(xí)能力的減弱，PICK1蛋白對成年嚙齒類動物的學(xué)習(xí)能力是必要的［28］。這些均表明PICK1與酸離子通道的相互作用可能也在突觸可塑性、觸覺感知以及學(xué)習(xí)和記憶過程中具有重要作用［29］。

2.3 PICK1蛋白與炎癥痛 慢性疼痛常由周圍神經(jīng)損傷和不當(dāng)使用鎮(zhèn)痛劑治療引起。PICK1在背跟神經(jīng)節(jié)(DRG)和脊髓背側(cè)角，即兩個主要的疼痛相關(guān)區(qū)域中均有表達(dá)。PICK1蛋白與ASICs蛋白結(jié)合，在胞外感受氫離子的變化并受神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)，參與神經(jīng)傳導(dǎo)和疼痛等生理病理過程。研究表明，脊柱PICK1通過提高PKCα-介導(dǎo)的GluR2磷酸化作用alabaster側(cè)角神經(jīng)元的內(nèi)化參與炎性痛的維持，PICK1敲除能完全阻斷外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的機械性疼痛和過敏引起的疼痛。PICK1敲除大鼠在弗氏完全佐劑誘導(dǎo)的炎性痛中，在機械損傷和熱刺激時表現(xiàn)出敏感性降低。鞘內(nèi)注射反義寡(脫氧)核苷酸進(jìn)行尖銳而迅速的對脊髓PICK1的敲除，也有相似的作用。由對PICK1基因的靶向斷裂可推測，PICK1蛋白在外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的機械性疼痛和過敏性疼痛發(fā)展過程中是必不可少的［30－31］。

3 PICK1蛋白作為藥物靶點的研究進(jìn)展

已知PICK1參與的蛋白質(zhì)相互作用與中風(fēng)、精神分裂癥、帕金森綜合癥、抑郁等多種疾病的發(fā)病密切相關(guān)。這為PICK1作為藥物靶點提供了依據(jù)和可能性，最值得關(guān)注的方案為利用小分子物質(zhì)對PICK1與配體蛋白間相互作用進(jìn)行調(diào)節(jié)或阻滯，并達(dá)到治療的目的。

PICK1蛋白與配體蛋白的作用過程相似，即通過PDZ結(jié)構(gòu)域的保守序列CPC與配體蛋白C-末端氨基酸殘基結(jié)合，PDZ結(jié)構(gòu)域參與多種重要的生物學(xué)過程，如細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分裂、蛋白質(zhì)運輸、蛋白質(zhì)降解、細(xì)胞骨架組織和基因表達(dá)等。近來，還有設(shè)想提出PICK1蛋白調(diào)節(jié)配體蛋白和酸離子的運輸是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原功能進(jìn)而影響病理生理過程［32］。

半定量的RT-PCR和蛋白質(zhì)印記法表明，PICK1在肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞中常有過表達(dá)，在PICK1 siRNA轉(zhuǎn)染MDA-MB-231細(xì)胞后，細(xì)胞增殖和菌落形成均有所減少，表明PICK1蛋白與癌癥存在密切關(guān)系，預(yù)示PICK1有作為癌癥治療靶點的可能［33］。同時，研究表明與AMPAR相互作用的蛋白在神經(jīng)性疼痛中很可能成為治療的新靶點［34］。還有研究通過建立高血糖誘導(dǎo)的細(xì)胞吞噬分子模型，發(fā)現(xiàn)PICK1有可能成為糖尿病腎病的治療靶點［35］。目前，關(guān)于PICK1作為藥物治療新靶點最有前景的研究方向是探尋小分子物質(zhì)作為PICK1蛋白的阻滯劑或調(diào)節(jié)物［36］。

從PICK1蛋白作為治療腦缺血、疼痛和可卡因成癮的潛在藥物靶點出發(fā)研究，一種小分子抑制劑受到關(guān)注，(E)-乙基2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基甲酸丁酯，經(jīng)由PDZ蛋白與PICK1蛋白相互作用，引入取代基，對(E)-乙基2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰氨基甲酸丁酯的支架進(jìn)行細(xì)微的修飾，變動其構(gòu)效關(guān)系，得出的有效同型物對PICK1蛋白具有阻滯作用。雖然，丙烯酰氨基甲酸丁酯由于毒性運用于人體治療并不成熟，但研究為小分子物質(zhì)(如多肽)作為PICK1蛋白阻滯劑提供了可能［37］。

研究發(fā)現(xiàn)，安帕金作為陽性AMPAR調(diào)節(jié)劑，可能是作用于PICK1蛋白，可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，并能通過加強抗精神病藥物的作用提高AMPAR介導(dǎo)的電流［38］。

由于靶蛋白BARc可能是在脂溶狀態(tài)下產(chǎn)生，并參與多種生理生化過程，如蛋白質(zhì)相互作用和蛋白脂質(zhì)結(jié)合。因此，PICK1的BAR結(jié)構(gòu)域也是一個重要的藥物作用靶點，通過對BAR脂質(zhì)結(jié)合能力進(jìn)行調(diào)節(jié)，影響PICK1蛋白與脂溶性物質(zhì)的結(jié)合能力，調(diào)節(jié)特定的生理過程也成為有潛力的設(shè)計方案［39］。

4 小結(jié)與展望

PICK1蛋白在體內(nèi)多處組織細(xì)胞中均有表達(dá)，可與酸離子通道及體內(nèi)多種蛋白通過其PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合，參與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦卒中等多項生理病理過程，近年來作為藥物作用靶點備受關(guān)注。雖然PICK1蛋白生理功能和作用機制尚未完全明確，但目前運用小分子物質(zhì)阻滯或調(diào)節(jié)其功能防治相關(guān)疾病已成為醫(yī)藥工作者的重要研究方向和熱點。因此，深入了解PICK1蛋白的生物學(xué)功能，進(jìn)一步探尋其在疾病發(fā)展過程中的作用，不僅有助于闡明疾病的發(fā)病機制，也將為以PICK1蛋白為靶點進(jìn)行藥物設(shè)計提供新思路。

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