大量輸血的最新進(jìn)展

羅如意，尹毅青

（中日友好醫(yī)院 麻醉科，北京 100029）

大量輸血是臨床麻醉工作中經(jīng)常遇到的問題，本文概述了大量輸血的概念，大量輸血后機(jī)體出現(xiàn)的病理生理改變，以及全血和各成分血輸注的裨益。深入了解大量輸血對(duì)機(jī)體的影響，對(duì)于合理使用成分輸血，掌握輸血時(shí)機(jī)，節(jié)約用血等方面都起到指導(dǎo)作用。

1 大量輸血的概念

大量輸血的定義有3個(gè)：（1）24h內(nèi)輸入≥10個(gè)單位的紅細(xì)胞（red blood cells，RBCs）；（2）1h內(nèi)輸入＞4個(gè)單位的RBCs，并且需要繼續(xù)輸血。（3）3h內(nèi)輸入血容量一半的血量[1]。大量輸血與多種因素如酸中毒、低體溫及凝血功能低下有關(guān)，其中以存在凝血功能障礙的嚴(yán)重出血患者的預(yù)后最差。19世紀(jì)70年代第1次有文獻(xiàn)對(duì)大量輸血進(jìn)行報(bào)道，當(dāng)時(shí)大量輸血相關(guān)的死亡率＞90%[2]。近年來，隨著外科、ICU、麻醉科等對(duì)創(chuàng)傷患者治療水平的提高，需大量輸血的創(chuàng)傷患者死亡率明顯下降，為30%～70%之間[3]。

2 大量輸血對(duì)機(jī)體病理、生理的影響

大量輸血后，機(jī)體容易出現(xiàn)一系列的病理、生理變化，其中，以凝血功能障礙、低體溫、酸中毒最為常見。在創(chuàng)傷患者中，凝血功能障礙、低體溫、酸中毒常同時(shí)出現(xiàn)。低體溫和酸中毒如不及時(shí)糾正，可使已有的凝血功能障礙更加嚴(yán)重，從而進(jìn)入惡性循環(huán)，故三者合稱為“死亡三角”[4]。

大量輸血的患者出現(xiàn)酸中毒的主要機(jī)制為：低灌注組織無氧代謝（乳酸的產(chǎn)生）及輸注氯離子（包括氯化鈉及含氯化鈉的膠體液）增加。因此，應(yīng)盡量少輸上述液體。pH值從7.4降低到7.0，凝血因子Ⅶa的活性降低了90%，凝血因子Ⅶa/組織因子復(fù)合物的活性降低55%，和Xa因子/Va復(fù)合物活性降低70%[2]。而且，酸中毒糾正后凝血功能不會(huì)立刻恢復(fù)正常。

低體溫是大量輸血后的常見的并發(fā)癥。從中心靜脈或者外周靜脈快速輸入庫存血，可使患者體溫下降。Reynolds等[5]？？做的一個(gè)多中心的前瞻性研究證明，隨著體溫的減低，休克指數(shù)（心率/收縮壓）、早期的凝血功能障礙、臟器的損傷程度以及成分血液的需求都隨之增加。低體溫（特別是在溫度＜35℃），能通過對(duì)血小板、凝血因子及纖溶系統(tǒng)的作用影響止血，從而導(dǎo)致凝血功能障礙。在體溫＜33℃～35℃時(shí)，凝血酶原時(shí)間和部分凝血活酶時(shí)間顯著延長(zhǎng)。組織因子和Ⅶa因子的活性隨著低溫的降低而降低。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，低體溫通過抑制纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑來增加纖溶[6]。另外，血小板功能的影響主要是繼發(fā)于血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF），vWF能介導(dǎo)血小板 粘 附 和 活 化[1，7]。

凝血功能障礙是大量輸血患者致死的重要原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)提示[8]，輸注紅細(xì)胞的同時(shí)輸注纖維蛋白原可以迅速達(dá)到止血功效。1/4的創(chuàng)傷患者存在凝血功能障礙，這些患者死亡率是無凝血功能障礙患者的3倍[9]。導(dǎo)致凝血功能障礙的因素有許多。首先，組織缺血/再灌注、纖維蛋白的消耗和溶解、機(jī)體低灌注影響凝血功能。再者，大量的晶體液和膠體液輸入造成血液稀釋。在大量出血的復(fù)蘇過程中，如果只給予晶體和濃縮紅細(xì)胞治療，會(huì)加劇凝血功能障礙。而早期前瞻性的輸注血漿和血小板，能通過減少出血量和改善持續(xù)出血的嚴(yán)重程度，減緩凝血功能障礙的發(fā)展，因此可能會(huì)改善復(fù)蘇的預(yù)后。

凝血功能的檢測(cè)極其重要。以血漿為基礎(chǔ)的常規(guī)凝血功能試驗(yàn)，如凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間，監(jiān)測(cè)凝血功能障礙和指導(dǎo)治療創(chuàng)傷患者是不恰當(dāng)?shù)??？梢允褂谜硰椥灾寡獧z測(cè)（VHAs）如血栓彈性描記和旋轉(zhuǎn)血栓形成來監(jiān)測(cè)患者的凝血功能。研究顯示，使用VHAs可以識(shí)別凝血功能障礙，預(yù)計(jì)大量輸血的必要性，并能保證有效確切的治療[9]。酸中毒、低體溫、凝血功能障礙三者可以相互影響，如果患者的凝血功能在補(bǔ)充新鮮冰凍血漿，糾正酸中毒后仍存在，此時(shí)應(yīng)考慮低體溫。低體溫的防治經(jīng)常被人忽略。需大量輸血的患者通常情況比較危急，很有可能在血液、晶體液和膠體液未加溫后就立刻輸入，從而造成患者低體溫，繼而影響患者的凝血功能。

對(duì)于創(chuàng)傷出血性休克的患者，最常應(yīng)用的是損傷控制復(fù)蘇。損傷控制性復(fù)蘇是快速糾正酸中毒、低體溫以及直接治療凝血功能障礙，應(yīng)盡早輸血。最新的證據(jù)顯示，損傷控制性復(fù)蘇能降低總的輸血量，提高血漿及血小板與紅細(xì)胞的比例。另外輔助性用藥例如Ⅶa也是有益的。在復(fù)蘇過程中，過量的使用晶體液是有爭(zhēng)議的。損傷控制復(fù)蘇主要指的是對(duì)于所有無法控制出血的患者使用氨甲環(huán)酸，按照大量輸血指南的規(guī)定使用固定血液制品及血液成分的輸入比例，允許適度的低血壓[11]。

3 大量輸血中各成分輸血的應(yīng)用

3.1 全血

輸注全血的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于補(bǔ)充替代各血液成分的比例與失血中各血液成分的比例相同，并且不受儲(chǔ)存過程的影響。在軍事用血中有著特殊的地位。與成分輸血治療相比，戰(zhàn)爭(zhēng)相關(guān)的創(chuàng)傷患者接受1個(gè)或多個(gè)單位新鮮全血治療后，生存率提高[12]。

數(shù)據(jù)表明，輸注了2000單位的新鮮全血，沒有患者感染人類免疫缺陷病毒（HIV）[13]。由于軍用輸血的獻(xiàn)血者2年之內(nèi)會(huì)進(jìn)行篩查，故感染HIV的概率很低。軍用輸血的獻(xiàn)血者丙肝的感染率為0.11%，輸入丙肝病毒污染的血的可能為1/69930[13]。

3.2 成分輸血

由于庫存全血發(fā)生了許多代謝和結(jié)構(gòu)的改變，使得成分輸血在臨床工作中的應(yīng)用越來越普遍。目前關(guān)于各成分輸血的指征和輸入比例尚無統(tǒng)一意見。

3.2.1 濃縮紅細(xì)胞（packed red blood cells，PRBCs）

在急性出血性創(chuàng)傷中，輸入PRBCs非常重要，然而關(guān)于何時(shí)和何種劑量輸血的指征迄今為止是有爭(zhēng)議的，很多指南使用血紅蛋白10g/dL或者更低作為輸血的閾值。加拿大輸血委員會(huì)比較了“自由輸血”標(biāo)準(zhǔn)（在患者＜Hb10g/dl輸血）與“限制性輸血”的標(biāo)準(zhǔn)（在患者Hb＜7g/dl時(shí)輸血）的效果，結(jié)果表明，限制性輸血的方法與寬松的輸血方法是一樣安全的，并且降低了患者在30d內(nèi)的死亡率。輸入PRBCs的量應(yīng)該綜合考慮血管內(nèi)容量、心腦血管狀態(tài)、肺功能及患者的癥狀等方面[14]。

3.2.2 新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）

在創(chuàng)傷患者中，凝血功能的紊亂不僅僅是由于凝血因子消耗及受傷后輸入大量靜脈液體和濃縮紅細(xì)胞導(dǎo)致凝血因子稀釋所致。在液體治療和PRBC輸入之前，1/4的創(chuàng)傷患者已有凝血功能的異常。在創(chuàng)傷后大量出血的患者會(huì)出現(xiàn)蛋白C活化、低纖維蛋白原血癥或纖維蛋白（原）溶解。單獨(dú)使用血漿不能使3種紊亂完全緩解，對(duì)于這些患者，我們可以采用一些替代治療，例如濃縮纖維蛋白原和抗纖溶物質(zhì)。大量的回顧性研究認(rèn)為，在復(fù)蘇過程中PRBC∶FFP應(yīng)為1∶1，但臨床試驗(yàn)尚未證實(shí)[15]。

然而，有研究認(rèn)為早期使用FFP及FFP∶RBC接近1∶1不能提高生存率和減少死亡率。該研究認(rèn)為，上述研究的方法論不是很理想，并且這些研究存在生存者偏倚[7]。大量輸注FFP能增加輸血相關(guān)肺損傷，發(fā)生、急性呼吸窘迫綜合征和多臟器功能衰竭。事實(shí)上，除了腹主動(dòng)脈破裂和身體多處創(chuàng)傷的患者以外，幾乎沒有人從FFP∶RBC為1∶1的輸血模式中受益[16]。在適當(dāng)補(bǔ)充凝血因子的基礎(chǔ)上，產(chǎn)科大量出血的輸血最適比例是RBC∶FFP為1∶1.3～1.4[17]。

3.2.3 血小板

血小板輸注通常用于血小板減少的患者和血小板功能減低的患者，主要為了預(yù)防出血。血小板輸注的禁忌證包括：血栓形成所致的血小板減少及肝素誘發(fā)的血小板減少[15]。大量輸血的患者易發(fā)生稀釋性血小板減少，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L時(shí)，提示需要輸注血小板。PLT∶RBC為1∶1時(shí)，能顯著改善患者早期和晚期的生存率，減少了出血性死亡，但與多器官功能衰竭有關(guān)的死亡率隨之增加[18]。

3.2.4 濃縮纖維蛋白原

濃縮纖維蛋白原的輸注能提高血凝塊的硬度，減少其他血液制品如紅細(xì)胞，新鮮冰凍血漿，血小板的輸入量，也能減少術(shù)后的出血和引流量。另外，濃縮纖維蛋白原在有血栓形成和血栓栓塞發(fā)生后應(yīng)用也是安全的。

Meyer等人[19]系統(tǒng)性回顧了近10年關(guān)于纖維蛋白原用于大量輸血的4篇文獻(xiàn)，結(jié)論是纖維蛋白原復(fù)合凝血酶原復(fù)合物能提高創(chuàng)傷患者的止血能力，指出血漿中纖維蛋白原的計(jì)數(shù)≥1g/L足夠達(dá)到止血功效。最新證據(jù)顯示，預(yù)防產(chǎn)后大出血的纖維蛋白原的水平至少為400mg/dL[20]。然而，由于這些研究中缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，故濃縮纖維蛋白原用于創(chuàng)傷大量輸血的患者的有效性尚需進(jìn)一步證實(shí)。

3.2.5 冷沉淀（cryoprecipitate）

冷沉淀包括Ⅲ因子、von Willebrand因子、纖維蛋白原、纖維連接蛋白、XⅢ因子和血小板微粒子[21]。治療低纖維蛋白原血癥時(shí)，輸注冷沉淀1～2單位/10kg提高血漿纖維蛋白原濃度約500mg/L。因子ⅩⅢ的功能是通過形成纖維蛋白單體之間的共價(jià)鍵以及α-2抗纖溶酶、纖維蛋白原、纖連蛋白、膠原蛋白和其它蛋白質(zhì)的交聯(lián)，來穩(wěn)定血凝塊[22，23]。XⅢ因子活性降低導(dǎo)致導(dǎo)致血栓彈力圖（TEG）中血凝塊的穩(wěn)定性下降。出血以及凝血功能障礙會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性的XⅢ因子缺乏。在骨科患者中，中度失血的患者使用膠體使XⅢ因子的活性＜60%。Poetzsch等人[24]從病理、生理學(xué)的角度認(rèn)為，血漿水平＜50%時(shí)，應(yīng)該對(duì)XⅢ因子缺乏進(jìn)行治療。目前，應(yīng)用冷沉淀最常用的指征是大量出血后的低纖維蛋白原血癥。盡管冷沉淀的使用已經(jīng)超過45年，但其安全性和有效性仍需進(jìn)一步研究。

3.2.6 重組活化VⅡ因子（recombinant-activated factor VⅡ，rVⅡa）

重組活化VⅡ因子（rVⅡa）作為一種止血藥出現(xiàn)于19世紀(jì)80年代。rVⅡa作用于局部受損組織和血管壁，以組織因子和凝血酶的形式激活血小板?；罨难“逍纬梢粋€(gè)rVⅡa粘附的部位，從而促進(jìn)凝血酶的形成，最終是纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白促進(jìn)止血[25]。

對(duì)于伴隨難治性出血，酸中毒，低體溫等預(yù)后很差創(chuàng)傷患者，使用rVⅡa能使生存率增加。在患者凝血功能尚未嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，盡早應(yīng)用rFVⅡa能達(dá)到滿意效果，并且在應(yīng)用rFVⅡa之前，最好能糾正低纖維蛋白原血癥和血小板減少癥。低體溫和酸中毒會(huì)降低rFVⅡa，的效用，在pH＜7.2時(shí)，應(yīng)暫緩rFVⅡa的使用。在pH＜6.9時(shí)，rVⅡa治療創(chuàng)傷患者是無效的[14]。如患者出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)，則在應(yīng)用rFVⅡa之前應(yīng)用抗纖溶藥物和纖維蛋白原[26]。

有研究認(rèn)為，重組活化因子VⅡa（rFVⅡa）治療產(chǎn)后大出血是安全的，能提高機(jī)體的凝血能力，但是不能減少其他血液制品的輸注量，并且有可能會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)期死亡率的增加[27]。另外，加拿大輸血委員會(huì)認(rèn)為，許多隨機(jī)對(duì)照研究表明rVⅡa用于防止和治療銳器傷和鈍器傷導(dǎo)致的出血是缺乏依據(jù)的，因此不推薦使用[12]。在臨床工作中，rVⅡa目前應(yīng)用尚較少。

應(yīng)用大量輸血時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的輸血指征，合理選擇血液成分，做到科學(xué)，合理及安全地輸血。此外關(guān)于大量輸血的研究多是回顧性研究，關(guān)于各成分的最適宜的輸血比例，各血液制品的輸入指征等方面仍存在較大爭(zhēng)議。這些都需要臨床上大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究來提供更多的證據(jù)和支持。

[1] Raymer JM，F(xiàn)lynn LM，Martin RF.Massive transfusion of blood in the surgical patient[J].Surg Clin North Am，2012，92（2）：221-234.

[2] Wilson RF，Mammen E，Walt AJ.Eight years of experience with massive blood transfusions[J].J Trauma，1971，11：275-285.

[3] Riskin DJ，Tsai TC，Riskin L.Massive transfusion protocols：the role of aggressive resuscitation versus product ratio in mortalityreduction[J].J Am Coll Surg，2009，209（2）：198-205.

[4] Lier H，Krep H，Schroeder S，et al.Preconditions of hemostasis in trauma：a review.The influence of acidosis，hypocalcemia，anemia，and hypothermia on functional hemostasis in trauma[J].J Trauma，2008，65（4）：951-960.

[5] Sihler KC，Napolitano LM.Complications of massive transfusion[J].Chest，2010，137：209-220.

[6] Tsuei B，Kearney P.Hypothermia in the trauma patient[J].Injury，2004，35：7-15.

[7] Hess JR，Brohi K，Dutton RP，et al.The coagulopathy of trauma：a review of mechanisms[J].J Trauma，2008，65：748-754.

[8] Samuel A Tisherman.Is fibrinogen the answer to coagulopathy after massive transfusions?[J].Crit Care，2010，14（3）：154.

[9] Maegele M，Lefering R，Yucel N，et al.Early coagulopathy in multiple injury：An analysis of the german trauma registry on 8724 patients[J].Injury，2007，38：298-304.

[10] Thorsen K，Ringdal KG，Strand K，et al.Clinical and cellular effects of hypothermia，acidosis and coagulopathy in major injury[J].Br J Surg，2011，98：894-907.

[11] Cherkas D.Traumatic hemorrhagic shock：advances in fluid management[J].Emerg Med Pract，2011，13（11）：1-19.

[12] Thorsen K，Ringdal KG，Strand K，et al.Clinical and cellular effects of hypothermia，acidosis and coagulopathy in major injury[J].Br J Surg，2011，98：894-907.

[13] Spinella P，Perkins J，Grathwohl K，et al.Warm fresh blood is independently associated with improved survival for patients with combat-related traumatic injuries[J].J Trauma，2009，66：S69-76.

[14] Walter H Dzik，Morris A Blajchman，Dean Fergusson，et al.Clinical review：canadian national advisory committee on blood and blood products-massive transfusion consensus conference 2011：report of the panel，2011，15（6）：242.

[15] Callum JL，Rizoli S.Plasma transfusion for patients with severe hemorrhage：what is the evidence?[J].Transfusion，2012，52（Suppl）1：30S-37S.

[16] Godier A，Ozier Y，Susen S，et al.1/1 plasma to red blood cell ratio：an evidence-based practice[J].Ann Fr Anesth Reanim，2011，30（5）：421-428.

[17] Bonnet MP，Basso O.Prohemostatic interventions in obstetric hemorrhage[J].Semin Thromb Hemost，2012，38（3）：259-264.

[18] Holcomb JB，Zarzabal LA，Michalek JE，et al.Increased platelet：RBC ratios are associated with improved survival after massive transfusion[J].J Trauma，2011，71（2 Suppl 3）：S318-328.

[19] Meyer MA，Ostrowski SR，Windelov NA，et al.Fibrinogen concentrates for bleeding trauma patients：what is the evidence?[J].Vox Sang，2011，101（3）：185-190.

[20] James AH，McLintock C，Lockhart E，et al.Postpartum hemorrhage：when uterotonics and sutures fail[J].Am J Hematol，2012，87（Suppl）1：S16-22.

[21] Callum JL，Karkouti K，Lin Y.Cryoprecipitate：the current state of knowledge[J].Transfus Med Rev，2009，23：177-188.

[22] Korte WF.XIII in perioperative coagulation management[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2010，24：85-93.

[23] Meibner A，Schlenke P.Massive bleeding and massive transfusion[J].Transfus Med Hemother，2012，39（2）：73-84.

[24] Potzsch B，Ivaskevicius V.Haemostasis management of massive bleeding[J].Hamostaseologie，2011，31：15-20.

[25] David J Dries.The contemporary role of blood products and components used in trauma resuscitation[J].Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2010，24，18：63.

[26] Fries D The early use of fibrinogen，prothrombin complex concentrate，and recombinant-activated factor VIIa inmassive bleeding[J].Transfusion，2013，53（Suppl）1：91S-95S.

[27] Riskin DJ，Tsai TC，Riskin LMassive transfusion protocols：the role of aggressive resuscitation versus product ratio in mortalityreduction[J].J Am Coll Surg，2009，209（2）：198-205.