視網(wǎng)膜血管直徑和冠心病關(guān)系的流行病學(xué)研究進(jìn)展

高新曉 孟 忻 郭 佳 汪 軍

作為全身唯一可被直接觀察到的血管，視網(wǎng)膜血管是評(píng)估全身微血管功能的有效指標(biāo)，且檢查方法簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)。在以往的研究中，視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄曾被認(rèn)為是高血壓視網(wǎng)膜病變的早期征兆。由于視網(wǎng)膜血管與腦血管及冠狀動(dòng)脈循環(huán)具有類(lèi)似的解剖和生理特點(diǎn)，其管徑變化可能表明結(jié)構(gòu)損傷或功能改變，對(duì)心血管疾病具有一定提示作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，視網(wǎng)膜血管體征提供了一個(gè)有利的途徑，有助于我們了解冠脈微循環(huán)的健康狀況、評(píng)估與冠心病之間的相互關(guān)系〔1〕。

目前，對(duì)視網(wǎng)膜血管直徑和冠心病關(guān)系的大樣本流行病學(xué)研究主要有以下幾項(xiàng)：美國(guó)心血管健康研究（Cardiovascular HealthStudy，CHS）、社區(qū)人群動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）、多種族動(dòng)脈硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）、血脂研究門(mén)診-冠心病初級(jí)預(yù)防試驗(yàn)（Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial，LRC-CPPT）、Beaver Dam眼科研究（Beaver Dam Eye Study，BDES）、Wisconsin 流行病研究（Wisconsin Epidemiologic Study，WES）、Pittsburgh 糖尿病并發(fā)癥流行病研究（Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications，EDC）。澳大利亞Blue Mountains眼科研究（Blue Mountains Eye Study，BMES），新加坡馬來(lái)人群眼科研究（Singapore Malay Eye Study，SiMES），荷蘭 Rotterdam 研究（Rotterdam Study，RS）。 現(xiàn)將上述研究結(jié)果綜述如下。

1 視網(wǎng)膜血管直徑改變的病理生理

視網(wǎng)膜血管直徑改變的病理生理尚不完全清楚，可能是多種因素造成的血管結(jié)構(gòu)累積性損傷。這些因素包括年齡、長(zhǎng)期高血壓、動(dòng)脈硬化、炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙及其他血管性因素。

1.1 視網(wǎng)膜動(dòng)脈

以往有很多研究關(guān)于視網(wǎng)膜動(dòng)脈對(duì)血壓升高的反應(yīng)，動(dòng)脈管徑的相應(yīng)病理生理變化被稱(chēng)為高血壓視網(wǎng)膜病變〔2，3〕。血壓升高初期，血管通過(guò)局部自身調(diào)節(jié)而張力增加、收縮，造成相應(yīng)的毛細(xì)血管壓力及血流量增加。血壓持續(xù)升高將產(chǎn)生慢性動(dòng)脈硬化改變，組織學(xué)上表現(xiàn)為管壁增厚、中膜增生、玻璃樣變及硬化等。

視網(wǎng)膜血管內(nèi)沒(méi)有腎上腺素能縮血管神經(jīng)來(lái)支配血管張力變化〔4〕。據(jù)推測(cè)，視網(wǎng)膜血流量取決于動(dòng)脈血管張力的肌源性變化，或伴有其他機(jī)制參與，如內(nèi)皮功能和代謝的自身調(diào)節(jié)〔5〕。 其中，一氧化氮（nitric oxide，NO）依賴(lài)性?xún)?nèi)皮功能障礙可能參與視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄的病理過(guò)程〔6〕。

1.2 視網(wǎng)膜靜脈

流行病學(xué)研究表明視網(wǎng)膜靜脈直徑增寬提示缺血狀態(tài)，和系統(tǒng)性炎癥因子、血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。靜脈擴(kuò)張影響一系列炎性因子的濃度，包括C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6等〔7〕。此外，擴(kuò)張的靜脈還有助于NO生成量增加、炎性因子從活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放〔8〕。

2 視網(wǎng)膜血管直徑的測(cè)量方法

早期常通過(guò)臨床的檢眼鏡觀察來(lái)定量視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄，測(cè)量方法欠準(zhǔn)確。近年來(lái)，基于人群的研究多使用計(jì)算機(jī)輔助程序分別測(cè)量動(dòng)脈及靜脈直徑。對(duì)視網(wǎng)膜血管直徑的測(cè)量方法大致相同，僅存在少許差異。概括起來(lái)，首先，每位參與者均進(jìn)行彩色眼底照相，單眼或雙眼，分別以視盤(pán)和黃斑為中心。BDES、BMES和EDC使用Zeiss FF3照相機(jī)，采取 30°視野；ARIC和CHS使用Canon CR6-45NM照相機(jī)，采取45°視野；RS使用Topcon TRC-SS2照相機(jī)，采取20°視野。其次，以視盤(pán)為中心，使用計(jì)算機(jī)輔助軟件分別畫(huà)出距離視盤(pán)邊緣0.5DD和1DD的圓形區(qū)域，分析這兩個(gè)圓形之間的環(huán)形區(qū)域的視網(wǎng)膜血管直徑。最后，通過(guò)不同公式，如Parr和Spears公式及后期的Hubbard公式，計(jì)算出視網(wǎng)膜血管的投射直徑（以當(dāng)量表示）。實(shí)際上，這些程序主要生成3個(gè)變量：視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈投射出的管徑尺寸（視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈當(dāng)量，CRAE），視網(wǎng)膜中央靜脈投射出的管徑尺寸（視網(wǎng)膜中央靜脈當(dāng)量，CRVE）以及這兩個(gè)變量的比值（動(dòng)靜脈直徑比，AVR）〔9〕。由于影響因素較多，測(cè)量結(jié)果差異較大。SiMES報(bào)道的亞洲人群指標(biāo)為：視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈平均直徑（139.5±15.7）μm，視網(wǎng)膜中央靜脈平均直徑（219.3±22.2）μm〔10〕。

3 視網(wǎng)膜血管直徑和冠心病的關(guān)系

大量流行病學(xué)研究證據(jù)表明，視網(wǎng)膜血管直徑對(duì)冠心病的患病率和發(fā)病率具有一定的提示作用。研究分別集中于視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑、靜脈直徑、動(dòng)靜脈管徑比例和冠心病之間的關(guān)系。

3.1 視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑與冠心病的關(guān)系

視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄提示冠心病高發(fā)、5年發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)增加〔11〕。對(duì)于沒(méi)有冠狀動(dòng)脈鈣化的無(wú)癥狀成年人，視網(wǎng)膜動(dòng)脈縮窄和心肌血流量、灌注量?jī)?chǔ)備降低相關(guān)，提示視網(wǎng)膜動(dòng)脈縮窄可以作為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈微血管病變的一項(xiàng)指標(biāo)〔12〕。LRC-CPPT隨訪了560名高血壓、高血脂的中年男性，結(jié)果顯示：高血壓視網(wǎng)膜病變提示發(fā)生確切冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍；廣泛或局部動(dòng)脈狹窄預(yù)示冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍。但該研究沒(méi)有采取標(biāo)準(zhǔn)的眼底彩照分級(jí)系統(tǒng)計(jì)算視網(wǎng)膜血管直徑，而是通過(guò)直接檢眼鏡來(lái)評(píng)估是否存在視網(wǎng)膜血管損害（廣泛或局限性視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈交叉、視網(wǎng)膜動(dòng)脈反光增強(qiáng)等）〔13〕。在一項(xiàng)對(duì)新澤西州468位非洲裔美國(guó)人1型糖尿病患者的研究顯示，基線資料中較窄的視網(wǎng)膜動(dòng)脈可以獨(dú)立預(yù)測(cè)任何心血管疾病的發(fā)病率〔14〕。而EDC通過(guò)調(diào)查兒童期發(fā)病的無(wú)視網(wǎng)膜光凝史的1型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)僅在女性人群中，視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)提示冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)性增加〔15〕。此外，心血管病的死亡率也和視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑廣泛狹窄相關(guān)，但僅限于43歲到 74 歲的人群〔16〕。

3.2 視網(wǎng)膜靜脈直徑與冠心病的關(guān)系

視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈管徑和一系列心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，包括高血壓、糖尿病、肥胖及血脂異常等〔17〕。而視網(wǎng)膜靜脈直徑變寬還與動(dòng)脈硬化、炎癥等相關(guān)，在預(yù)測(cè)冠心病方面具有獨(dú)特作用〔18〕。CHS研究對(duì)象為美國(guó)4個(gè)不同調(diào)查中心的65歲以上老年人，結(jié)果顯示：將年齡、性別、種族、血壓、血糖及血脂等因素校正后，視網(wǎng)膜靜脈直徑變寬與突發(fā)性冠心病成正相關(guān)〔11〕。ARIC在一項(xiàng)非糖尿病人群的流行病調(diào)查中，將Framingham危險(xiǎn)評(píng)分差異校正后，女性人群的視網(wǎng)膜靜脈管徑變寬和動(dòng)脈狹窄均是發(fā)生冠心病意外的高危信號(hào)，提示冠心病10年發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)增加，而男性人群的視網(wǎng)膜管徑變化和冠心病意外無(wú)明顯相關(guān)〔19〕。在新加坡的馬來(lái)人群調(diào)查中，靜脈直徑變寬和吸煙、血脂異常、高血糖、高體重指數(shù)等心血管疾病的危險(xiǎn)因素相關(guān)〔10〕。此外，在49歲至75歲人群中，視網(wǎng)膜靜脈管徑增寬可能和冠心病引起的死亡相關(guān)，男性和女性的危險(xiǎn)系數(shù)（RR）分別為 1.8 和 2.0〔20〕。

3.3 視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈管徑比例與冠心病的關(guān)系

有研究表明，在49歲至75歲的女性人群中，AVR比值減小及視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄預(yù)示冠心病相關(guān)的死亡率增加，RR分別為1.5和1.9〔20〕。在另外一項(xiàng)研究中，將平均動(dòng)脈壓、糖尿病及吸煙史等因素控制后，女性人群AVR比值降低和冠心病意外的危險(xiǎn)性增加相關(guān)，而男性人群則無(wú)明顯相關(guān)。由此可見(jiàn)，微血管病變?cè)谂匀巳汗谛牟〉陌l(fā)生過(guò)程中可能發(fā)揮更重要的作用〔21〕。通過(guò)研究美國(guó)Wisconsin地區(qū)的1型糖尿病群體發(fā)現(xiàn)，將其他系統(tǒng)混雜因素校正后，AVR比值較小和心肌梗死20年發(fā)病率以及心臟病致死率相關(guān)〔22〕。但Beaver Dam眼科研究的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，AVR比值變小與心血管病死亡率增加無(wú)明顯相關(guān)〔23〕。上述研究結(jié)果的差異可能和入選人群標(biāo)準(zhǔn)、研究方法不同有關(guān)。

3.4 上述研究的局限性

首先，屈光間質(zhì)混濁引起的照片質(zhì)量問(wèn)題、圖片分級(jí)的一致性問(wèn)題等引起選擇偏倚。其次，研究人群和入選標(biāo)準(zhǔn)的不同、分析方法和對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的校正不同等，可能是最終導(dǎo)致各組研究結(jié)果差異的原因。最后，視網(wǎng)膜血管直徑變化的影響因素眾多，如自身的搏動(dòng)周期等，需長(zhǎng)期觀察。

4 小結(jié)

以人群為基礎(chǔ)的研究資料表明，視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈管徑的改變可能反映了不同的病理生理過(guò)程。視網(wǎng)膜動(dòng)脈管徑及動(dòng)靜脈比值較小與年齡偏大、血壓水平偏高（既往、現(xiàn)在、將來(lái)）以及肥胖明顯相關(guān)，提示糖尿病和冠心病高發(fā)。而視網(wǎng)膜靜脈管徑較寬與年齡偏低、糖尿病、肥胖、血脂異常、吸煙史、炎癥及血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)，預(yù)示腦卒中和冠心病高發(fā)〔24〕。

對(duì)于老年人，有針對(duì)性地改善微循環(huán)可能有助于降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，某些降血壓藥物（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）可以提高微血管結(jié)構(gòu)和功能，有利于預(yù)防和治療心血管疾病〔25〕。通過(guò)彩色眼底照片定量檢測(cè)視網(wǎng)膜血管直徑可以提供有用信息，評(píng)估全身微血管情況，有助于早期預(yù)防和控制心血管危險(xiǎn)因素。

[1]Liew G，Wang JJ.Retinal Vascular Signs：A Window to the Heart[J].Rev Esp Cardiol，2011，64（6）：515-521.

[2]Tso MO，Jampol LM.Pathophysiology of hypertensive retinopathy[J].Ophthalmology，1982，89（10）：1132-1145.

[3]Wong TY，Mitchell P.The eye in hypertension[J].Lancet，2007，369（9559）：425-435.

[4]Ye XD，Laties AM，Stone RA.Peptidergic innervation of the retinal vasculature and optic nerve head[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1990，31（9）：1731-1737.

[5]Dumskyj MJ，Eriksen JE，Dore CJ，et al.Autoregulation in the human retinal circulation： assessment using isometric exercise，laser Doppler velocimetry，and computer-assisted image analysis[J].Microvasc Res，1996，51（3）：378-392.

[6]Delles C，Michelson G，Harazny J，et al.Impaired endothelial function of the retinal vasculature in hypertensive patients[J].Stroke，2004，35（6）：1289-1293.

[7]Klein R，Klein BE，Knudtson MD，et al.Are inflammatory factors related to retinal vessel caliber?The Beaver Dam Eye Study[J].Arch Ophthalmol，2006，124（1）：87-94.

[8]Chester AH，Borland JA，Buttery LD，et al.Induction of nitric oxide synthase in human vascular smooth muscle：interactions between proinflammatorycytokines[J].CardiovascRes，1998，38（1）：814-821.

[9]McGeechan K，Liew G，Macaskill P，et al.Meta-analysis： Retinal vessel caliber and risk for coronary heart disease[J].Ann Intern Med，2009，151（6）：404-413.

[10]Sun C，Liew G，Wang JJ，et al.Retinal vascular caliber，blood pressure，and cardiovascular risk factors in an asian population： The Singapore Malay Eye Study[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2008，49（5）：1784-1790.

[11]Wong TY，Kamineni A，Klein R，et al.Quantitative retinal venular caliber and risk of cardiovascular disease in older persons：The Cardiovascular Health Study[J].Arch Intern Med，2006，166（21）：2388-2394.

[12]Wang L，Wong TY，Sharrett AR，et al.Relationship between retinal arteriolar narrowing and myocardial perfusion：Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis[J].Hypertension，2008，51（1）：119-126.

[13]Duncan BB，Wong TY，Tyroler HA，et al.Hypertensive retinopathy and incident coronary heart disease in high risk men[J].Br J Ophthalmol，2002，86（9）：1002-1006.

[14]Roy MS，Klein R，Janal MN.Relationship of retinal vessel caliber to cardiovascular disease and mortality in African Americans with type 1 diabetes mellitus[J].Arch Ophthalmol，2012，130（5）：561-567.

[15]Miller RG，Prince CT，Klein R，et al.Retinal vessel diameter and the incidence of coronary artery disease in type 1 diabetes[J].Am J Ophthalmol，2009，147（4）：653-660.

[16]Wong TY，Klein R，Nieto FJ，et al.Retinal microvascular abnormalities and 10-year cardiovascular mortality：A population-based case-control study[J].Ophthalmology，2003，110（5）：933-940.

[17]Wong TY，Islam FM，Klein R，et al.Retinal vascular caliber，cardiovascular risk factors，and inflammation： The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis（MESA）[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2006，47（6）：2341-2350.

[18]Ikram MK，de Jong FJ，Vingerling JR，et al.Are retinal arteriolar or venular diameters associated with markers for cardiovascular disorders?The Rotterdam Study[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2004，45（7）：2129-2134.

[19]McGeechan K，Liew G，Macaskill P，et al.Risk prediction of coronary heart disease based on retinal vascular caliber（From The Atherosclerosis Risk in Communities[ARIC]Study）[J].Am J Cardiol，2008，102（1）：58-63.

[20]Wang JJ，Liew G，Wong TY，et al.Retinal vascular caliber and the risk of coronary heart disease-related death[J].Heart，2006，92（11）：1583-1587.

[21]Wong TY，Klein R，Sharrett AR，et al.Retinal arteriolar narrowing and risk of coronary heart disease in men and women.The AtherosclerosisRiskinCommunitiesStudy[J].JAMA，2002，287（9）：1153-1159.

[22]Klein BE，Klein R，McBride PE，et al.Cardiovascular disease，mortality，and retinal microvascular characteristics in type 1 diabetes：wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy[J].Arch Intern Med，2004，164（17）：1917-1924.

[23]Wong TY，Knudtson MD，Klein R，et al.A prospective cohort study of retinal arteriolar narrowing and mortality[J].Am J Epidemiol，2004，159（9）：819-825.

[24]Sun C，Wang JJ，Mackey DA，et al.Retinal vascular caliber： systemic，environmental，and genetic associations[J].Surv Ophthalmol，2009，54（1）：74-95.

[25]Levy BI，Ambrosio G，Pries AR，et al.Microcirculation in hypertension：a new target for treatment?[J].Circulation，2001，104（6）：735-740.