關(guān)于針刺腦功能磁共振成像相關(guān)影響因素的探討

張 威，徐春生，朱一芳綜述 李傳富審校

（1.安徽中醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥230038；2.安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥230031）

針刺作為中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的一種重要治療方法，其治療作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，但針刺的作用機(jī)制尚不完全清楚［1］，f MRI近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于針刺作用機(jī)制的研究中。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在針刺腦功能成像方面做了大量的研究并取得了一些成果，但研究結(jié)果差異很大［2］，如 Cho［3］首次報(bào)道了針刺視覺(jué)相關(guān)的穴位可以引起大腦視覺(jué)皮層的激活，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能很好地被后來(lái)的研究所重復(fù)，因此，Cho［4］于2006年撤回了發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院刊》雜志上的文章。針刺腦功能成像作為一門新興而且復(fù)雜的技術(shù)，研究結(jié)果受數(shù)據(jù)采集、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)處理及個(gè)體差異等多種因素的影響，而這些影響因素在以往的針刺腦功能成像相關(guān)研究中并未引起足夠重視，因此全面了解針刺腦功能成像的相關(guān)影響因素具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 f MRI數(shù)據(jù)采集相關(guān)參數(shù)對(duì)針刺腦功能成像的影響

針刺腦功能成像數(shù)據(jù)采集過(guò)程涉及到各種參數(shù)選擇，包括設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)和回波時(shí)間等，這些參數(shù)的差異均可能影響研究結(jié)果。MRI信號(hào)強(qiáng)度與設(shè)備的主磁場(chǎng)強(qiáng)度成正比，場(chǎng)強(qiáng)越大，MR圖像的SNR越高。超高場(chǎng)強(qiáng)MRI以其較高的磁敏感效應(yīng)及較高的分辨力倍受關(guān)注，但某些研究［5］報(bào)道了磁敏感效應(yīng)的增加也在顱底增加了相應(yīng)的偽影。目前f MRI研究大多數(shù)都是在1.5～3.0 T的 MR掃描儀器上完成的，但關(guān)于設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)是否對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的研究目前尚未見(jiàn)報(bào)道。針刺腦功能成像采用的掃描序列包括GRE序列和EPI序列，以EPI序列最為常用，但不同學(xué)者對(duì)掃描序列具體參數(shù)的選擇如重復(fù)時(shí)間、TE、掃描層厚等有所差異。其中TE的選擇對(duì)圖像質(zhì)量的影響最為重要。TE是一個(gè)決定磁敏感的重要參數(shù)并影響著激活信號(hào)的對(duì)比度，同時(shí)還決定著相位編碼的獲取速度，也是成像速度的重要影響因素。張海等［6］研究了不同TE對(duì)腦功能成像的影響，結(jié)果表明不同TE對(duì)功能激活區(qū)結(jié)果有不同的影響，其中以TE為50 ms時(shí)得到的激活信號(hào)更強(qiáng)。因此，在f MRI研究中應(yīng)該綜合考慮到各種數(shù)據(jù)采集參數(shù)對(duì)研究結(jié)果的影響，不斷優(yōu)化數(shù)據(jù)采集掃描參數(shù)，以提高針刺腦功能成像結(jié)果的可靠性。

2 實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)對(duì)針刺腦功能成像的影響

利用f MRI研究針刺作用機(jī)制過(guò)程中，最基本也是最重要的一個(gè)方面就是實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的各個(gè)方面均存在明顯差異，深入了解實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)研究結(jié)果的影響具有重要的意義。針刺腦功能成像實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)大體上可以分為任務(wù)態(tài)f MRI和靜息態(tài)f MRI，任務(wù)態(tài)f MRI是通過(guò)設(shè)計(jì)不同的刺激任務(wù)，觀察針刺過(guò)程中不同任務(wù)狀態(tài)下哪些腦區(qū)被激活，分析針刺的即刻效應(yīng)；而靜息態(tài)f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)能夠通過(guò)不同的數(shù)據(jù)處理方法，了解不同狀態(tài)下如針刺前和針刺后的腦功能變化情況，在針刺研究中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

2.1 基于任務(wù)態(tài)f MRI的實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

2.1.1 針刺刺激方案設(shè)計(jì)對(duì)腦功能成像的影響在任務(wù)態(tài)f MRI刺激方案設(shè)計(jì)中，組塊設(shè)計(jì)和事件相關(guān)設(shè)計(jì)是2種最常見(jiàn)的類型。組塊設(shè)計(jì)是基于認(rèn)知相減原理的最經(jīng)典設(shè)計(jì)模式，以組塊的形式交替呈現(xiàn)刺激任務(wù)及靜息任務(wù)，主要用于腦功能區(qū)的定位。其缺點(diǎn)在于容易引起被試者的期待反應(yīng)，不能很好地模擬臨床治療的過(guò)程［7］。且近年來(lái)f MRI研究表明［8］針刺具有明顯的持續(xù)效應(yīng)，在針刺刺激作用完成后可能會(huì)保留針刺效果，導(dǎo)致大腦的活動(dòng)狀態(tài)并沒(méi)有恢復(fù)到刺激前的平穩(wěn)狀態(tài)，使得基于組塊設(shè)計(jì)的基線水平發(fā)生了變化。Dhond等［9］發(fā)現(xiàn)針刺的這種持續(xù)性效應(yīng)在刺激結(jié)束后依然可以改變大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)以及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。Qin等［10］基于針刺持續(xù)性效應(yīng)首次提出了非重復(fù)事件相關(guān)設(shè)計(jì)模式，即單組塊后長(zhǎng)時(shí)間靜息的設(shè)計(jì)模式，這種方法可在一定程度上克服傳統(tǒng)組塊設(shè)計(jì)用于針刺研究的不足。

事件相關(guān)設(shè)計(jì)關(guān)注的是單次刺激或行為事件所引發(fā)的血氧反應(yīng)，主要用于認(rèn)知領(lǐng)域的研究。這種設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在刺激順序以及刺激時(shí)間間隔的隨機(jī)性，可以減輕被試者的期待反應(yīng)。也有學(xué)者對(duì)組塊設(shè)計(jì)和事件相關(guān)設(shè)計(jì)進(jìn)行了比較研究，如傅悅等［11］對(duì)13例健康志愿者進(jìn)行不同任務(wù)模式下右手簡(jiǎn)單對(duì)指運(yùn)動(dòng)f MRI實(shí)驗(yàn)，研究這2種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在方法學(xué)上的差異及其適用范圍，結(jié)果顯示2種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)均可激活對(duì)側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)及雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，以組塊設(shè)計(jì)激活作用更強(qiáng)、范圍更大，有利于功能區(qū)的檢出；事件相關(guān)設(shè)計(jì)激活作用較弱，有利于研究各功能區(qū)之間的相互聯(lián)系。而無(wú)論是組塊設(shè)計(jì)還是事件相關(guān)設(shè)計(jì)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在刺激時(shí)間和重復(fù)次數(shù)上均存在著明顯的不同，如何構(gòu)建一套符合針刺特點(diǎn)的科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化的刺激方案有待研究者努力。

2.1.2 對(duì)照組的選擇對(duì)針刺腦功能成像的影響從針刺引起腦功能活動(dòng)的特異性角度來(lái)說(shuō)，對(duì)照組的選取是必需的，而國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于對(duì)照組的選擇存在著明顯的不同。目前f MRI研究對(duì)照方法主要包括假針刺對(duì)照和安慰劑針對(duì)照，假針刺對(duì)照包括非穴位對(duì)照和非治療穴位對(duì)照2種；安慰劑針包括簡(jiǎn)單的皮表針對(duì)照法和“Streitberger”針／皮表套迭式鈍頭針對(duì)照法［12］。也有學(xué)者針對(duì)真假穴位引起腦功能激活區(qū)做了對(duì)比研究，曾統(tǒng)軍等［13］比較了針刺外關(guān)穴和非穴引起的腦功能激活區(qū)差異，發(fā)現(xiàn)針刺外關(guān)穴相對(duì)于非穴能較為特異性地激活中央后回和左側(cè)小腦等區(qū)域，為其療效特異性的中樞機(jī)制之一。但Fang等［14］發(fā)現(xiàn)在針刺真穴和假穴時(shí)兩者激活區(qū)域存在著明顯的重疊，大腦激活區(qū)域無(wú)明顯差異?？梢钥闯?，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在關(guān)于穴位特異性問(wèn)題上還存在著爭(zhēng)議，這可能與f MRI研究缺乏統(tǒng)一的對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。理想的安慰針刺對(duì)照應(yīng)該符合如下標(biāo)準(zhǔn)：安慰針刺沒(méi)有或幾乎沒(méi)有特定治療作用，并且要針刺沒(méi)有治療作用的部位，受試者還不能察覺(jué)安慰針刺與治療針刺的差別［15］。要使對(duì)照組的安慰針刺完全符合上述要求面臨著很大的挑戰(zhàn)，因?yàn)獒槾痰木唧w作用機(jī)制尚不明確。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者［16］較為認(rèn)可的非穴位針刺點(diǎn)選取方法包括：①傳統(tǒng)穴位旁開(kāi)一定距離，避開(kāi)經(jīng)絡(luò)循行路線，或鄰近穴位之間的中點(diǎn)；②遠(yuǎn)離穴位的部位，且與穴位不在同一神經(jīng)節(jié)段和解剖組織（如肌肉）上。在今后的研究中，根據(jù)研究目的和所治療疾病選取相對(duì)合理可行的針刺對(duì)照方法，制定統(tǒng)一的非穴位對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)，才能提高穴位特異性的研究結(jié)果的科學(xué)性。

2.1.3 不同針刺方法對(duì)針刺腦功能成像的影響針刺方法主要包括針刺的種類、針刺深度、針刺強(qiáng)度（針刺頻率、持續(xù)時(shí)間等），而不同的針刺方法引起腦功能變化可能是不同的。近年來(lái)有學(xué)者研究了電針和手針對(duì)腦部激活區(qū)域的影響，Kong等［17］對(duì)11例健康志愿者的合谷穴進(jìn)行電針和手針f MRI對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)電針可以引起中央前回、中央后回、頂下小葉、殼核和島葉信號(hào)的增高，相比較手針可以引起后扣帶回、顳上回、殼核和島葉信號(hào)的減低，提示電針和手針刺激有不同的腦網(wǎng)絡(luò)參與。也有學(xué)者研究了不同進(jìn)針深度對(duì)腦激活區(qū)的影響，如Mac Pherson等［18］觀察了手針深刺和淺刺合谷穴對(duì)腦功能成像的影響，結(jié)果表明深刺和淺刺引起的腦激活區(qū)無(wú)明顯差異。也有學(xué)者針對(duì)不同穴位頻率電刺激人腦反應(yīng)作了研究，如 Napadow 等［19］分別采用2 Hz、100 Hz電針刺激健康志愿者的足三里穴，發(fā)現(xiàn)2 Hz電針激活腦干的區(qū)域廣于100 Hz。綜合以上報(bào)道可以看出，采用不同的針刺方法都可能會(huì)對(duì)針刺腦功能成像產(chǎn)生影響，而多數(shù)學(xué)者在針刺方法的具體內(nèi)容上并不統(tǒng)一，這種針刺方法的差異很可能影響到實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，在今后的研究中應(yīng)深入開(kāi)展針刺方法方面的研究，如統(tǒng)一采用電針并規(guī)定針刺的深度、角度，控制電針的頻率、波形等參數(shù)，盡量在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中由同一醫(yī)師負(fù)責(zé)針刺工作，使每一位受試者產(chǎn)生得氣感等，以減少針刺方法的差異對(duì)f MRI實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。

總之，任務(wù)態(tài)f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是基于某種特定的實(shí)驗(yàn)任務(wù)，研究任務(wù)刺激在腦內(nèi)的激活區(qū)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在這方面得出了許多有意義的結(jié)果。但是任務(wù)態(tài)f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是早期研究應(yīng)用較多的方式，其不足之處在于很難模擬臨床治療過(guò)程及難以避免針刺持續(xù)性效應(yīng)的影響，而靜息態(tài)f MRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)彌補(bǔ)了任務(wù)態(tài)f MRI在這方面的不足。

2.2 基于靜息態(tài)f MRI的實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 靜息態(tài)一般指受試者清醒、閉眼、平靜呼吸、安靜平臥、最大限度減少身體主動(dòng)與被動(dòng)運(yùn)動(dòng)并且盡量不做任何思維活動(dòng)的狀態(tài)。Biswal［20］最早證實(shí)了在靜息狀態(tài)下左右大腦半球感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層的BOLD信號(hào)存在低頻漲落并保持著很高的相關(guān)性，暗示了在靜息狀態(tài)下不同腦區(qū)之間可能存在著復(fù)雜的功能連接。2001年Raichle等［21］發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下后扣帶回等一些腦區(qū)有穩(wěn)定的負(fù)激活現(xiàn)象存在，這些腦區(qū)在靜息狀態(tài)下功能比較活躍，他們將這些功能上較活躍的腦區(qū)定義為默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)。隨著研究的深入，許多學(xué)者［22］發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下大腦存在各種網(wǎng)絡(luò)，包括運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)等，這些網(wǎng)絡(luò)由一些解剖位置分離但功能相關(guān)的腦區(qū)組成。近年來(lái)靜息態(tài)已被應(yīng)用于多種疾病的研究中，如Buckner［23］發(fā)現(xiàn)默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)可能會(huì)被一些疾病中斷，包括阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥和孤獨(dú)癥等。

靜息態(tài)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)相對(duì)于任務(wù)態(tài)摒棄了復(fù)雜的任務(wù)刺激，可以了解特定狀態(tài)下的腦功能情況，并且能夠通過(guò)不同的數(shù)據(jù)處理方法包括基于種子點(diǎn)的功能連接分析、圖論分析、小世界模型分析等，從不同側(cè)面了解腦功能狀態(tài)。因此，利用靜息態(tài)可以設(shè)計(jì)出更能體現(xiàn)針刺效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，也可以通過(guò)不同的方法得出更多有意義的結(jié)果。劉波等［24］利用靜息態(tài)f MRI研究針刺后效應(yīng)對(duì)腦功能連接的影響，他們以雙側(cè)后扣帶回作為種子點(diǎn)對(duì)全腦皮層進(jìn)行功能連接分析，通過(guò)分析針刺前及拔針后25 min的靜息態(tài)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)針刺后雙側(cè)后扣帶回與腦部廣泛區(qū)域存在著功能連接，且針刺后原有大部分腦區(qū)的功能連接強(qiáng)度明顯增強(qiáng)。Liu等［25］采用圖論分析方法研究針刺治療后靜息狀態(tài)下的大腦網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果表明刺激真穴位能使腦干的聯(lián)系不斷加強(qiáng)，在此過(guò)程中前島葉在聯(lián)系大腦各個(gè)網(wǎng)絡(luò)中起到很大作用。同樣在靜息態(tài)的研究中也會(huì)涉及到針刺對(duì)照組和針刺方法的選擇，這些在上文已有提及。總之，靜息態(tài)為全面探索大腦內(nèi)部活動(dòng)機(jī)制提供了新的思路和方法，已成為腦功能成像領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

3 數(shù)據(jù)處理方法對(duì)針刺腦功能成像的影響

目前f MRI數(shù)據(jù)處理方法主要分為兩類：模型驅(qū)動(dòng)分析法和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析法［26］。應(yīng)用較多的數(shù)據(jù)處 理 軟 件 有 SPM（statistical para metric mapping）、AFNI（analasis of f unctional neur oI mages）和 FSL（f MRIB soft ware library），其 中 SPM 和AFNI是基于模型驅(qū)動(dòng)的數(shù)據(jù)處理方法。但是這幾種程序都會(huì)涉及到大量、復(fù)雜的參數(shù)選擇，包括統(tǒng)計(jì)模型的選擇、閾值校正方法的選擇等，其中任何一項(xiàng)都會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而且不同的軟件后處理結(jié)果也可能存在不同［27］。而數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法由于不需要預(yù)先假設(shè)大腦響應(yīng)的時(shí)間曲線形式，相對(duì)于模型驅(qū)動(dòng)方法具有更好的適應(yīng)性。目前已有的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法有主成分分析、獨(dú)立成分分析和聚類分析等?？赡苁遣煌瑢W(xué)者在數(shù)據(jù)后處理方面選擇了不同的程序和參數(shù)，這也是導(dǎo)致多數(shù)學(xué)者研究結(jié)果出現(xiàn)差異的原因之一［28］。但是相對(duì)于其他影響因素，數(shù)據(jù)處理方法相對(duì)受質(zhì)疑較少，因?yàn)槊恳环N數(shù)據(jù)處理方法都有其科學(xué)性，很難在同一水平上比較其優(yōu)劣，主要還是看大家普遍采用和廣泛認(rèn)同的數(shù)據(jù)處理方法，也可以互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，多種方法聯(lián)合使用。

4 個(gè)體差異對(duì)針刺腦功能成像的影響

不同個(gè)體對(duì)相同穴位的針刺反應(yīng)差異很大，徐春生等［29－30］通過(guò)采用相同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集參數(shù)及數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行f MRI個(gè)體差異研究，結(jié)果顯示針刺研究的被試樣本量大小不同、樣本量相同的不同被試分組之間而呈現(xiàn)出巨大的差別。且新近的研究表明心率變異（heart rate variability，HRV）也存在著個(gè)體差異，深入了解個(gè)體差異的大小對(duì)科學(xué)地判斷針刺研究的結(jié)果具有重要的價(jià)值。HRV是指逐次心跳周期差異的變化情況，HRV與許多疾病的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，針刺可以調(diào)節(jié)HRV，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能來(lái)治療疾?。?1］。個(gè)體差異與很多因素相關(guān)，不同個(gè)體對(duì)針刺感覺(jué)的差異及其療效的認(rèn)知程度，隨之而產(chǎn)生的心理預(yù)期可能是受試者產(chǎn)生個(gè)體差異的重要因素［32］。個(gè)體差異可能也會(huì)與HRV相關(guān)，在未來(lái)的研究中將針刺與HRV相結(jié)合將進(jìn)一步促進(jìn)個(gè)體差異的研究［33］。

5 結(jié)語(yǔ)

f MRI為我們提供了一種可以無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、活體地反映針刺過(guò)程中腦功能變化的方法，已成為研究針刺作用機(jī)制的最重要工具之一，在腦的基礎(chǔ)研究和臨床神經(jīng)科學(xué)等方面顯示出廣闊的發(fā)展前景。但f MRI作為一種新興而且復(fù)雜的研究手段，研究結(jié)果受到多種因素的影響，如序列參數(shù)的選擇、實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)后處理方法的選擇與個(gè)體差異等。目前對(duì)針刺腦功能成像各種影響因素的研究還不夠深入，為得出可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，下一步有必要對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)化、規(guī)范化研究?？傊?，應(yīng)用f MRI研究針刺的作用機(jī)制需要不斷完善研究手段，建立一套相對(duì)統(tǒng)一和規(guī)范化的方法學(xué)。

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