常見周圍神經(jīng)疾病的藥物治療研究進(jìn)展

秦超超 綜述，李曉冰 審校

周圍神經(jīng)疾病是神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病,是指原發(fā)于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能損害的疾病。其中按病因可分為遺傳因素起病、營養(yǎng)代謝性疾病并發(fā)癥、機(jī)械損傷、藥物毒物中毒、缺血缺氧、免疫介導(dǎo)、副腫瘤綜合征等。對于周圍神經(jīng)疾病的藥物治療包括補(bǔ)充神經(jīng)營養(yǎng)、維生素，改善神經(jīng)周圍血管微循環(huán)和調(diào)節(jié)免疫等。

1 遺傳性周圍神經(jīng)疾病

遺傳性周圍神經(jīng)疾病分為遺傳性運(yùn)動神經(jīng)?。╤ereditary motor neuropathy，HMN），遺傳性感覺自主神經(jīng)病（Hereditary sensory autonomous neuropathy，HSAN）以及遺傳性運(yùn)動和感覺神經(jīng)?。℉MSN）［1］。三種疾病根據(jù)臨床和電生理特征大致可分為兩型:脫髓鞘型（包括HMSN I、HMSNⅢ、HMSNⅣ、HMSN X）和軸索型（HMSN II）［2］。遺傳性周圍神經(jīng)疾病的治療：到目前為止，對遺傳性周圍神經(jīng)疾病的治療尚無特殊方法，國外有報(bào)道嘗試從酶水平進(jìn)行治療以及基因治療。酶水平進(jìn)行治療辦法是用正常酶代替患者可能缺陷的酶的辦法，而基因治療主要研究辦法是，將目的基因整合進(jìn)病毒載體，借助病毒入侵復(fù)制和遺傳物質(zhì)表達(dá)，達(dá)到治療的目的。目前所能進(jìn)行的是綜合治療，臨床上最常用的是外科手術(shù)治療，三關(guān)節(jié)治療法。相信在未來二十年內(nèi)隨著生物科技的發(fā)展，新的酶治療、基因治療方法的問世將能有效地治愈本癥。

2 糖尿病周圍神經(jīng)病

代謝性周圍神經(jīng)疾病中最主要的是糖尿病周圍神經(jīng)病變（dibetic peripherl neuropathy，DPN），是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近年來研究表明：糖尿病周圍神經(jīng)病變與血管、代謝、神經(jīng)營養(yǎng)因子、自身免疫、炎癥反應(yīng)、氧自由基、損傷和遺傳等因素直接相關(guān)［3］。糖尿病性周圍神經(jīng)疾病治療：糖尿病周圍神經(jīng)病變目前沒有根治的辦法，藥物治療是目前應(yīng)用最多的治療方式［4］。根據(jù)治療目的，基本治療方法可以分為：基礎(chǔ)治療、常規(guī)病因治療、對癥治療以及中醫(yī)藥治療。

2.1 基礎(chǔ)治療 DPN的治療目的是控制血糖，注意合理膳食與適量運(yùn)動，同時(shí)配合降壓、調(diào)脂藥物?？刂蒲鞘欠乐笵NP發(fā)生和病情惡化的唯一公認(rèn)的辦法。嚴(yán)格控制血糖能夠減輕癥狀、延緩糖尿病周圍神經(jīng)病變的進(jìn)展，并能逆轉(zhuǎn)早期DPN病變。

2.2 常規(guī)病因治療 對于DPN的常規(guī)治療，多采用營養(yǎng)神經(jīng)、改善血管微循環(huán)和抗氧化等措施。傳統(tǒng)的藥物如甲鈷胺等在緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變方面已經(jīng)取得較好的效果，且聯(lián)合應(yīng)用其他多種藥物治療效果更好［5］。到目前為止也有一些新的藥物依帕司他、依達(dá)拉奉等成為DPN的一線用藥。

甲鈷胺通過甲基轉(zhuǎn)移功能，參與核酸、蛋白質(zhì)及卵磷脂的合成。甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的輔酶，此酶對神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成用于組成軸突的結(jié)構(gòu)蛋白至關(guān)重要，能促進(jìn)髓鞘形成磷脂的合成，恢復(fù)神經(jīng)傳遞物質(zhì)乙酰膽堿，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。外源性給藥可順利滲入神經(jīng)細(xì)胞及細(xì)胞器內(nèi)，因此補(bǔ)充甲鈷胺有利于糖尿病神經(jīng)病變損傷的神經(jīng)恢復(fù)［6］。

葉酸可以降低同型半胱氨酸（homocysteine）濃度，進(jìn)而升高人體重要的抗氧化酶類物質(zhì)同型半胱氨酸硫內(nèi)酯解酶（HTase），又名對氧磷酸酯（PON）-HTase/PON的活性，HTase/PON活性與糖尿病大、微血管病變密切相關(guān)［7］。提高了DPN患者的生活質(zhì)量，延緩了DPN的發(fā)展進(jìn)程。

依達(dá)拉奉為新型的自由基清除劑，能阻斷高血糖誘導(dǎo)的淺粒體過氧化物過量產(chǎn)生，清除體內(nèi)活性氧分子抑制脂質(zhì)過氧化，從而阻斷繼之的一系列有害的級聯(lián)反應(yīng)，有抗氧化應(yīng)激及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用［8］。相對于甲鈷胺治療效果更突出，尤其是與其合用時(shí)效果更好。

依帕司他為醛糖還原酶抑制劑，通過可逆性非競爭性抑制醛糖還原酶，改善多元醇通路代謝異常，減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)組織中的沉積，改善DNP患者的自覺癥狀和神經(jīng)功能障礙，進(jìn)而達(dá)到治療的目的［9］。作用優(yōu)于傳統(tǒng)的治療DPN藥物，且副作用較小，聯(lián)合葛根素應(yīng)用效果尤為突出。

前列地爾作為一種血管活性藥物，不僅有直接的擴(kuò)血管作用，也有降低血管反應(yīng)能力的作用。α-硫辛酸為強(qiáng)效抗氧化藥，具有抑制脂質(zhì)過氧化、增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量的作用。

2.3 對癥治療 對于糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的神經(jīng)病變臨床上常常采用對癥治療的措施，緩解神經(jīng)性異常感覺。其中常用的是抗驚厥藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）阿米替林、丙咪嗪，但精神類藥物副作用較大，不作為DPN的常規(guī)治療藥物。而對于神經(jīng)病變引起的疼痛，癥狀較輕的選用非阿片類藥物，對于劇烈疼痛者選用阿片類治療，但鑒于其成癮性一般不主張長期使用。同時(shí)一些抗心律失常藥物，如利多卡因具有阻滯鈉通道穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用，也可以起到鎮(zhèn)痛的效果。對于一些淺表樣疼痛可以選用辣椒辣素止痛，其作用機(jī)制目前尚不清楚；而對一些局部疼痛者可以選用如硝酸異山梨酯、三硝酸甘油等藥物。

2.4 中醫(yī)治療糖尿病性周圍神經(jīng)疾病 中醫(yī)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變方面有很好的療效，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：本病屬于“消渴”、“痹證”、“血痹”范疇。李影等［10］應(yīng)用通脈膠囊治療DPN患者，用藥兩月后患者針刺樣疼痛以及麻木感、瘙癢感明顯的緩解，半數(shù)以上患者腱反射等深反射恢復(fù)。中藥單體也具有改善DPN的作用，陳新等［11］在常規(guī)治療DPN的基礎(chǔ)上加用川芎嗪15天后，患者的自覺癥狀得到明顯改善，血糖水平、24小時(shí)尿蛋白定量、血肌酐和三酰甘油均較治療前降低。中藥療效較慢不利于提高患者生活質(zhì)量，宜聯(lián)合西藥作為輔助治療藥物應(yīng)用。

3 藥物性周圍神經(jīng)疾病

藥物損傷周圍神經(jīng)的機(jī)制目前說法有很多：藥物對神經(jīng)的直接損害；藥物對神經(jīng)通道周圍肌群的損害形成纖維索壓迫神經(jīng)而致?lián)p傷；藥物代謝產(chǎn)物也可誘發(fā)介導(dǎo)神經(jīng)毒性不良反應(yīng)；藥物毒物還可以造成神經(jīng)介質(zhì)代謝紊亂和受體敏感性改變；在聯(lián)合用藥的過程中，也可因?yàn)樗幬锏南嗷プ饔?，?dǎo)致藥理或理化性質(zhì)變化，引起不良反應(yīng)。藥物性周圍神經(jīng)疾病的治療：藥物性周圍神經(jīng)損傷的治療宜在發(fā)病后3周內(nèi)進(jìn)行，且愈早愈好。早期治療在于早期改善血液循環(huán)，防止瘢痕形成和粘連，主要是給予神經(jīng)營養(yǎng)藥物，促使其恢復(fù)。

肝細(xì)胞生長因子（HGF）能夠保護(hù)神經(jīng)元的損傷，機(jī)制是HGF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子通過HGFR直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生營養(yǎng)因子而間接保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）通過恢復(fù)細(xì)胞膜上的Na-K-ATP酶的活性減少細(xì)胞內(nèi)含水量，并減少鈣離子內(nèi)流，防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載；同時(shí)GM1也促進(jìn)神經(jīng)芽再生、軸突生長及突觸重新形成，從而促進(jìn)損傷神經(jīng)形態(tài)修復(fù)，恢復(fù)神經(jīng)支配功能。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）能有效促進(jìn)受損的運(yùn)動和感覺神經(jīng)元再生。周圍神經(jīng)損傷后3天，雪旺細(xì)胞高度表達(dá)BDNF，同時(shí)肌源性BDNF在運(yùn)動和感覺神經(jīng)元的再支配中發(fā)揮作用［12］。神經(jīng)生長因子（NGF）對中樞及周圍的膽堿能神經(jīng)元有營養(yǎng)作用，維持其存活并誘導(dǎo)其突起生長，對運(yùn)動神經(jīng)元有潛在的生物學(xué)效應(yīng)［13］。

4 酒精性周圍神經(jīng)疾病

慢性酒精中毒性周圍神經(jīng)?。–APN），是酒精中毒最常見的慢性并發(fā)癥之一。酒精性神經(jīng)病俗稱逆死性神經(jīng)病，即病變從軸突末梢向胞體慢速推進(jìn)，故疾病早期周圍神經(jīng)末梢首先受到損害。病情加重可出現(xiàn)節(jié)段性脫髓鞘。一般認(rèn)為：本病主要原因是酒精的神經(jīng)毒性作用和維生素B1缺乏。長期飲酒可形成胃腸道慢性炎癥、肝臟受損、胰脾功能不足，導(dǎo)致營養(yǎng)及吸收障礙，主要是維生素B1及其他維生素（B2、B6、B12葉酸、煙酸、泛酸）等的缺乏和代謝障礙，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞蛋白和神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙、神經(jīng)軸突變性、脫髓鞘是本病發(fā)生的病理關(guān)鍵［14］。酒精性性周圍神經(jīng)疾病的治療：對于本病的治療首先戒酒再補(bǔ)充營養(yǎng)。藥物治療方面，目前應(yīng)用營養(yǎng)周圍神經(jīng)的藥物主要為維生素B1、維生素B6、甲鈷胺和神經(jīng)營養(yǎng)因子制劑等。

甲鈷胺作為傳統(tǒng)治療慢性酒精中毒性周圍神經(jīng)病的藥物，但現(xiàn)已逐漸被新型促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)營養(yǎng)因子藥物所取代。

神經(jīng)生長因子（NGF）對中樞及周圍的膽堿能神經(jīng)元有營養(yǎng)作用，維持其存活并誘導(dǎo)其突起生長，對運(yùn)動神經(jīng)元有潛在的生物學(xué)效應(yīng)。神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）的作用機(jī)制是促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的重塑，保護(hù)神經(jīng)在一系列病理生理改變中免受損傷，而且能促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞對神經(jīng)營養(yǎng)因子的反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生［15］。

胞二磷膽堿也有一定營養(yǎng)神經(jīng)作用，可用于治療CAPN。胞二磷膽堿為核苷酸類衍生物，是輔酶類藥，是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)磷脂，特別是卵磷脂生物合成的主要酶介質(zhì)，它能激活神經(jīng)元細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)磷脂的合成，恢復(fù)線粒體ATP酶和Na+/K-ATP酶的活性，提高腦代謝，調(diào)節(jié)不同神經(jīng)遞質(zhì)的水平，同時(shí)改善神經(jīng)缺血缺氧，調(diào)節(jié)血管運(yùn)動張力，促進(jìn)和改善血液循環(huán)［16］。

三磷酸胞苷二鈉（CTP）具有抗損傷能力，治療慢性酒精中毒性周圍神經(jīng)病有較好療效。三磷酸胞苷二鈉注射液是核苷酸類藥物，其主要藥效成份為三磷酸胞苷，參與體內(nèi)的核酸及磷脂的合成代謝，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。CTP可以通過影響磷脂的合成淵節(jié)神經(jīng)生物膜性結(jié)構(gòu)的合成和改建，支持神經(jīng)細(xì)胞活性，促進(jìn)神經(jīng)突起的再生長，提高細(xì)胞抗損傷能力［17］。

5 化學(xué)毒物源性周圍神經(jīng)疾病

毒物是周圍神經(jīng)病變的又一主要誘因。細(xì)胞線粒體容易受到內(nèi)、外源因素，如化學(xué)類毒物的影響很容易受損。臨床常見的中毒性周圍神經(jīng)疾病毒物有：有機(jī)磷、鉛金屬、砷、正己烷等。

5.1 砷中毒性周圍神經(jīng)疾病的治療 砷可直接損害毛細(xì)血管，影響周圍神經(jīng)的供血、供氧，也可以誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有關(guān)蛋白，引起腦、脊髓、周圍神經(jīng)等變性、磷脂分解、脫髓鞘［18］。應(yīng)用螯合劑促進(jìn)體內(nèi)砷的排除。砷中毒一般可給予維生素和神經(jīng)營養(yǎng)劑支持治療。常用的神經(jīng)營養(yǎng)劑，如神經(jīng)生長因子（NGF），腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1），肝細(xì)胞生長因子（HGF）。臨床上用于治療周圍神經(jīng)疾病的維生素有：維生素B1、維生素B6、甲鈷胺。

5.2 磷中毒性周圍神經(jīng)疾病的治療 有機(jī)磷中毒性神經(jīng)病的治療首先是糾正膽堿脂酶危象。應(yīng)用擬膽堿藥物進(jìn)行搶救。脫離危險(xiǎn)后給予神經(jīng)營養(yǎng)因子制劑治療，效果較好。最常用的是三磷酸胞苷二鈉。

6 免疫原性周圍神經(jīng)疾病

免疫介導(dǎo)性周圍神經(jīng)病變，多因免疫復(fù)合物和補(bǔ)體等致炎因子引起的血管炎或神經(jīng)末梢變性及脫髓鞘而致，常合并皮膚及其他臟器血管炎。最為常見的是急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎（古蘭-巴雷綜合征）。免疫原性周圍神經(jīng)疾病的治療：目前對于急性古蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）尚無特殊療法，既往多采用皮質(zhì)類固醇和維生素治療。較多的研究提示：患者靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），是治療GBS的有效方法。血漿置換（PE）也是治療GBS的有效方法，但其副作用較大成本較高，給患者帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不主張作為主要治療辦法，但因其療效明顯，臨床仍然較多使用。其機(jī)制是清除患者血漿循環(huán)中致病性抗體、淋巴因子、炎癥介質(zhì)，使淋巴細(xì)胞功能恢復(fù)，促進(jìn)免疫球蛋白的平衡，恢復(fù)吞噬細(xì)胞功能，減輕免疫反應(yīng)及其損害作用。

7 周圍神經(jīng)疾病副腫瘤綜合征

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（PNS），是腫瘤通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)引起的神經(jīng)系統(tǒng)合并癥，既沒有腫瘤轉(zhuǎn)移直接侵犯神經(jīng)組織，也沒有如代謝性、感染性、血管性或治療相關(guān)性損傷等病因。目前認(rèn)為，副腫瘤綜合征的發(fā)病機(jī)制主要和自身免疫異常有關(guān)。周圍神經(jīng)疾病副腫瘤綜合征的治療：目前并沒有特異性治療方法，進(jìn)行原發(fā)腫瘤的切除和治療可以延緩PNS病程。對于肌無力綜合征（LES）可以使用血漿置換結(jié)合免疫球蛋白及其他免疫治療。

8 周圍神經(jīng)疾病藥物的治療趨勢

目前常用的治療仍然以藥物治療為主，手術(shù)治療以其效果只能緩解癥狀，而僅用于危重癥狀病人。按照周圍神經(jīng)疾病發(fā)病的病因和治療目的分類，可以分為：對原發(fā)病因的治療和對癥治療。對于原發(fā)病因的治療。能夠一定程度上緩解病人的癥狀，藥物為各種原發(fā)病治療藥物。對癥治療藥物除神經(jīng)營養(yǎng)因子外，大多有較多副作用，但因?yàn)閮r(jià)格價(jià)位合理，病人容易承受，臨床仍然廣泛應(yīng)用。目前神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物價(jià)格多、較貴，且多為注射劑型使用不方便，對于偏遠(yuǎn)地區(qū)、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)無法推廣使用，開發(fā)新型的靶向治療，明確且又常規(guī)保存的口服劑型和緩釋劑型，將會是新的神經(jīng)營養(yǎng)類藥物的研發(fā)方向。

［1］ Shy ME，Lupski JR.Chance PF，el al.Hereditary motor and sensory neuropathies in Dyck PJ：Peripheralneuropathy［J］.Philadelphia，2005,2：1623.

［2］ Ryan MM，Ouvrier RA.Hereditary peripheral neuropathies of child-hood［J］.Curr Opin Neurol，2005，18（2）：l05-110.

［3］ Yonatan Serlin,Jaime Levy,and Hadar Shalev，“Vascular Pathology and Blood-Brain Barrier Disruption in Cognitive and Psychiatric Complications of Type 2 Diabetes-Mellitus，”O(jiān)brosova IG.Update on the pathogenesis of diabetic neuropathy［J］.Curr Diab Rep，2003，3：439-445.

［4］ Malik RA.Current and future strategies for the management of diabetic neuropathy［J］.Treat Endocrinol，2003，2：389-400.

［5］ 魏華,譚春蘭,熊昊利,等.糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷與治療新進(jìn)展［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（5）：545-547.

［6］ 郭慧，陳永華.甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（13）：30-31.

［7］ 谷偉軍，陸菊明，楊國慶，等.甲鈷胺及葉酸治療對2型糖尿病同型半胱氨酸硫內(nèi)酯解酶活性和血漿同型半胱氨酸水平的影響［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（4）：256-258.

［8］ 柯涓，莊曼茹.依達(dá)拉奉與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5（7）：747-749.

［9］ 蔡嚇明，林素霞.馬來酸桂哌齊特聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變36例效果觀察［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，39（11）：1024-1025.

［10］李影.通脈膠囊治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察［J］.中國醫(yī)療前沿，2009，4（1）：69.

［11］陳新，彭程鴻.川芎嗪治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］.臨床合理用藥雜志，2009，2（1）：14-15.

［12］張建一，李芳，劉忠浩.BDNF對小鼠周圍神經(jīng)損傷后髓化與再生作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2003，13（14）：26-28.

［13］于一凡，譚曉琳，孫晉民.神經(jīng)生長因子與周圍神經(jīng)病變相關(guān)性研究進(jìn)展［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，11（11）：128-130.

［14］楊渤彥，王雅茹，王志宇，等.三磷酸胞苷二鈉防治草酸鉑外周神經(jīng)毒性的臨床觀察［J］.實(shí)用腫瘤雜志，2004，19（4）：326-328.

［15］謝春香，朱丹，宋曉南.大鼠慢性酒精中毒性周圍神經(jīng)病的藥物干預(yù)治療［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2008，25（2）：182-184.

［16］陳忠倫，王欣，蘇牟瀟，等.胞二磷膽堿聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒臨床療效觀察［J］.四川醫(yī)學(xué)，2010，31（8）：1161-1162.

［17］全春花，王群，徐丹.慢性酒精中毒性周圍神經(jīng)病的研究進(jìn)展［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，11（1）：133-135.

［18］李艷紅，黨潤和.砷中毒對神經(jīng)系統(tǒng)的損害［J］.中國地方病防治雜志，2001，16（6）：354-356.