當(dāng)前我國生殖健康與出生缺陷的現(xiàn)狀分析與思考

吳穎臻，傅詠南，方 茹，盧大儒，卞雪蓮，秦新華

(1.復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院;2.中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會遺傳與健康專家指導(dǎo)中心;3.《中國優(yōu)生優(yōu)育》雜志社，上海 200433;4.中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會，北京 100006)

人口健康是國民經(jīng)濟增長、經(jīng)濟長遠發(fā)展和擺脫貧困的關(guān)鍵，是社會經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展的重要保證。近年來，隨著生活節(jié)奏加快，環(huán)境污染加重，飲食結(jié)構(gòu)改變，以及人們生育觀念轉(zhuǎn)變等現(xiàn)象而引起生育能力下降和出生人口質(zhì)量降低的問題顯現(xiàn)出來，不僅嚴重地影響國民人口素質(zhì)和健康狀況，還給我國帶來沉重的醫(yī)療經(jīng)濟負擔(dān)。生殖健康的問題越來越引起人們關(guān)注。

1 背景

1.1 我國及世界各國的不孕不育現(xiàn)狀 世界衛(wèi)生組織(WHO)將不孕癥定義為結(jié)婚后至少1年、同居、有正常性生活、未采取任何避孕措施而不能生育［1］。我國對不孕癥的定義是婚后兩年未避孕未孕［2］。美國不孕學(xué)會的標(biāo)準是1年不避孕性生活史而未受孕［3］。早在1988年國家計生委曾對全國1976—1985年初婚的婦女進行調(diào)查，不孕癥總發(fā)生率為6.89%，天津市不孕率最低為3.53%，青海省最高位 19.08%［4］。上海 1988—1989 年統(tǒng)計了 7872對新婚夫婦，不孕率為5.1%［5］。我國90年代后少見關(guān)于不孕不育發(fā)病率的相關(guān)報道，湖南省人口和計劃生育委員會2005年網(wǎng)上指出中國目前尚沒有不育癥患病率的確切統(tǒng)計，就世界衛(wèi)生組織調(diào)查數(shù)據(jù)為14%～15%而言，北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)生殖中心主任陳貴安教授認為這個數(shù)據(jù)對中國是過高了，中國的患病率大約是5%，但是中國人的基數(shù)大，所以總數(shù)相對就很多［6］。2000年以后，有關(guān)不孕癥發(fā)生率方面的報道逐漸增多。2001年國家計生委組織了全國計劃生育與生殖健康抽樣調(diào)查，共調(diào)查28511名已婚育齡婦女，結(jié)果顯示原發(fā)性不孕癥發(fā)生率高達17.13%［7］。2009年8月22日，“中國國際不孕不育高峰論壇”發(fā)布中國不孕不育現(xiàn)狀調(diào)查的數(shù)據(jù)統(tǒng)計:由中國人口協(xié)會發(fā)起的“中國不孕不育現(xiàn)狀調(diào)查”日前發(fā)布了調(diào)查結(jié)果，該結(jié)果顯示:婚后一年不孕不育發(fā)病率為10%，兩年不孕不育發(fā)病率為15%，10年內(nèi)無子女家庭占25%;在就診的男性不育和女性不孕患者中，25歲至30歲人數(shù)最多，不孕不育患者呈年輕化趨勢;男性占總就診數(shù)的35%，女性占40%;其中不孕不育患者治療失敗的約占66%。不同地區(qū)的不孕癥發(fā)生率有一定差異。目前我國有關(guān)不孕癥發(fā)生率的區(qū)域性研究較多而全國性研究較少［8］。從時間變化趨勢看，我國已婚育齡婦女不孕癥的發(fā)生率在20世紀80年代末僅2%～5%，近年來上升到10%左右，上升趨勢明顯［8］。

據(jù)WHO預(yù)測，2l世紀不孕癥將成為僅次于腫瘤和心腦血管病的第三大疾?。?］。近年來全球范圍的人類生育能力明顯下降。為了準確地了解不孕癥的患病率和病因?qū)W分類，WHO在80年代中末期在25個國家的33個研究中心組織了一次采用標(biāo)準化診斷的不孕不育癥夫婦調(diào)查。結(jié)果表明發(fā)達國家約有5%～8%的夫婦受到不孕不育的影響，發(fā)展中國家一些地區(qū)不孕癥的患病率可高達30%［6］。90年代后期據(jù)WHO報告，世界范圍內(nèi)不孕癥的發(fā)生率已達10%～20%，最近工業(yè)發(fā)達國家的調(diào)查估計已增至20% ～25%［6］。1995年世界衛(wèi)生組織人類生殖特別規(guī)劃署(WHO/HRP)的統(tǒng)計顯示，全球不孕夫婦已達6000～8000萬對［6］。僅在美國1995年就有670萬婦女尋求不孕服務(wù)［10］。近年來由于社會競爭、就業(yè)壓力及環(huán)境的惡化，不孕癥發(fā)病率明顯上升，尤其是男性不育癥的發(fā)病率有逐年增加趨勢。2003年英國Hirsh報道，在不孕的夫婦中有一半是因為男方的精子質(zhì)量異常，性功能障礙［11］。2002年芬蘭的Jorma等報道，斯堪的那維亞人近10年男性生殖力在下降，睪丸癌在歐洲上升，精子濃度下降，精子活動力和形態(tài)異?；?，致年輕一代生育力下降［12］。

1.2 我國及世界各國的出生缺陷現(xiàn)狀 出生缺陷(birth defect，BD)也稱先天異常，是指嬰兒出生前的身體結(jié)構(gòu)由于遺傳因素、環(huán)境因素或遺傳因素結(jié)合環(huán)境因素的作用，引起的胚胎或胎兒在發(fā)育過程中發(fā)生的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)或功能上的異常［13］。

據(jù)《中國出生缺陷防治報告2012》估計，目前我國出生缺陷發(fā)生率在5.6%左右，以全國年出生數(shù)1600萬計算，每年新增出生缺陷數(shù)約90萬例，其中出生時臨床明顯可見的出生缺陷約有25萬例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球低收入國家的出生缺陷發(fā)生率為6.42%，中等收入國家為5.57%，高收入國家為4.72%。我國出生缺陷發(fā)生率與世界中等收入國家的平均水平接近，但由于人口基數(shù)大，每年新增出生缺陷病例總數(shù)龐大。

據(jù)全國出生缺陷監(jiān)測數(shù)據(jù)，我國圍產(chǎn)期出生缺陷總發(fā)生率呈上升趨勢，由2000年的109.8/萬上升到2011年的153.2/萬，該數(shù)據(jù)還表明，2000～2011年期間，先天性心臟、多指(趾)、唇裂伴或不伴腭裂、神經(jīng)管缺陷、先天性腦積水等10類疾病是我國圍產(chǎn)兒前10位高發(fā)畸形，其中，2000至2011年圍產(chǎn)期先天性心臟病發(fā)生率呈明顯上升趨勢，2011年全國先天性心臟病發(fā)生率為2000年的3.56倍，城市為4.41倍，農(nóng)村為2.97倍。此外，先天聽力障礙也呈明顯上升趨勢:2008至2010年全國先天聽力障礙發(fā)生率分別為 19.9/萬、21.5/萬和 21.9/萬。而地中海貧血在廣西、海南、云南、廣東、貴州等南方省份高發(fā)，其人群基因攜帶率在廣西、海南、云南已達20%以上［14］。

2006年一份“全球出生缺陷報告:兒童死亡與殘疾的潛在警鐘”為題的報告，報告中指出全球估計每年有790萬的生殖性或局部遺傳性的出生缺陷兒童，占總出生人數(shù)的6%，全球193個國家的出生缺陷發(fā)病率39.7‰～82.0‰，其中發(fā)病率最高的大多數(shù)是世界上較貧窮的國家，而發(fā)病率最低的大多數(shù)是世界上較富裕的國家［15］。根據(jù)該報告的數(shù)據(jù)，蘇丹的出生缺陷發(fā)病率最高，為82‰，法國的出生缺陷發(fā)病率最低，為39.7‰;此外，埃及的出生缺陷發(fā)病率為65.3‰，希臘是 55‰，中國為51.2‰，日本是51.7‰，美國是47.8‰，加拿大是45.5‰，德國和英國都是 43.8‰［15］。

2 相關(guān)因素分析及思考

2.1 不孕不育發(fā)生率增加的危害 越來越嚴重的不孕不育現(xiàn)象導(dǎo)致低生育率的發(fā)生。21世紀初，全球已進人史無前例的低生育率乃至“超低生育率”時代。2006～2050年我國總?cè)丝谝?guī)模呈不斷上升的趨勢，約在2050年左右達到峰值之后下降［16］。中國目前有13.2億多人口，人口總量尚在逐年增加，但在不遠的將來，中國必然進入人口負增長。近20年來，中國的生育率一直低于更替水平(即每對夫婦平均生育2.1個子女)。中國近年來生育率僅為1.5左右，即一對夫婦平均一生只生育1.5個孩子，中國人口生育率低于更替水平，這意味著中國一代人會比一代人少［16］。與一代人相比，下一代人的生育人數(shù)以 25%的速度在遞減［16］。據(jù)預(yù)測，到2050年、2075年、2100年中國總?cè)丝跀?shù)量降為11.83億、9.05億和 6.77億(假設(shè)現(xiàn)行生育政策不變)［16］。

2.2 出生缺陷發(fā)生率增加的危害

2.2.1 危害國民健康素質(zhì) 隨著醫(yī)療水平的提高，出生缺陷成為殘疾人口的主要來源。對整個國家層面，非常不利于人力資本的有效積累，不利于可持續(xù)發(fā)展能力的提高。據(jù)統(tǒng)計，我國嚴重出生缺陷患兒中除20%～30%經(jīng)早期診斷和治療可以獲得較滿意的生活質(zhì)量、約30% ～40%在出生后死亡外，其余約40%長期積累成為殘疾，并成為殘疾人口的重要組成部分［17］。2006年第2次全國殘疾人抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示:出生缺陷致殘率為0.68%，出生缺陷致殘人口占殘疾總?cè)丝诘?0.66%［18］。綜合考慮未來醫(yī)療水平提高所帶來的出生缺陷檢出率升高及出生缺陷致殘人口壽命延長等因素，預(yù)測結(jié)果到2050年出生缺陷致殘人口規(guī)模約為2006年的5倍［18］。這些出生缺陷兒即使存活下來后期也難以治愈，日后很可能喪失獨立生活能力，成為影響人口福利的直接而重要的因素。

2.2.2 加重國家的經(jīng)濟負擔(dān) 大規(guī)模的出生缺陷致殘的發(fā)生不僅給患者、家庭、社會和國家?guī)磲t(yī)療衛(wèi)生保健、非醫(yī)療衛(wèi)生保健、發(fā)展性服務(wù)、特殊教育支出等直接經(jīng)濟負擔(dān)，還將對患者及其家庭因病而損失的勞動能力造成巨大的間接經(jīng)濟損失。根據(jù)2003年的資料測算，中國每年因神經(jīng)管畸形造成的直接經(jīng)濟損失超過2億元人民幣，先天愚型的治療費用超過20億元人民幣，先天性心臟病的治療費用高達120億元人民幣［19］。每年新生兒患唐氏綜合征的生命周期總經(jīng)濟負擔(dān)超過100億元［13］。2004年陳英耀等對上海、石家莊和西安三地的303位先心病病人的家屬進行衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查，結(jié)果顯示:每一新發(fā)先心病病例生命周期的經(jīng)濟負擔(dān)平均是9.7萬元，其中患兒早亡經(jīng)濟損失所占比重為64%，直接衛(wèi)生保健費用占32%［20］。

2.3 主要原因

2.3.1 環(huán)境因素 長期以來，人口和經(jīng)濟快速增長所帶來的環(huán)境問題讓各國擔(dān)憂。環(huán)境因素對人類復(fù)雜生殖過程的每一階段都容易造成損害，包括生育力減弱，胎兒子宮內(nèi)生長遲緩、自然流產(chǎn)以及各種各樣的出生缺陷。環(huán)境因素又包括物理因素、化學(xué)因素、生物因素、行為因素以及社會因素。這些因素常常交叉重疊，多種因素可能同時產(chǎn)生影響。

2.3.2 遺傳因素 基因的易感性在種間或個體間有明顯的差異。這種由遺傳因素導(dǎo)致的出生缺陷情況在上代或家族可找到相同的患者，主要由于精子或卵子發(fā)生了異常而引起或通過帶有異?；虻母赣H或母親傳遞而來。由單基因遺傳的出生缺陷，如血友病、軟骨發(fā)育不全、囊性纖維化等;染色體數(shù)目異常導(dǎo)致的出生缺陷，如唐氏綜合征。

2.3.3 其他因素 影響生育能力的其他因素包括流產(chǎn)、高齡、患慢性疾病等。女性的生育能力隨年齡的增長而逐年下降。新研究顯示，與年齡有關(guān)的生育力下降已始于20歲后期，而不是人們原來所認為的30歲中期［21］。年齡在36歲以上者生育力明顯下降，40歲以上者尤甚，同時流產(chǎn)率顯著增加［22］。流行病學(xué)調(diào)查表明，婦女在40歲時，總生育力下降50%，自然流產(chǎn)率增加2～3倍［23］。隨年齡增長卵子質(zhì)量改變可能是引起生育能力下降的主要因素。

2.4 “生殖亞健康”的概念 20世紀80年代中期，前蘇聯(lián)學(xué)者N·Berkman通過研究提出第三狀態(tài)，即除了健康狀態(tài)(第一狀態(tài))與疾病狀態(tài)(第二狀態(tài))之外，還存在中間狀態(tài)，并命名為“the third status”，我國學(xué)者王育學(xué)于20世紀90年代將此定義為亞健康狀態(tài)［24］。亞健康(sub-health)是指人體處于健康和疾病之間的一種狀態(tài)。處于亞健康狀態(tài)者，不能達到健康的標(biāo)準，表現(xiàn)為一定時間內(nèi)的活力降低、功能和適應(yīng)能力減退的癥狀，但不符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)疾病的臨床或亞臨床診斷標(biāo)準［25］。世界衛(wèi)生組織報道，全世界約有70%以上的人處于亞健康狀態(tài)。中國處于亞健康狀態(tài)的人數(shù)已超過7億，占全國人口總數(shù)的50% ～60%［26］。

生殖健康一詞由英文“reproductive health”翻譯而來，1994年世界衛(wèi)生組織在《國際人口與發(fā)展行動綱要》中明確提出:生殖健康就是指人類及其個人在整個生命過程中涉及與生殖有關(guān)的一切活動，均應(yīng)在生理、心理和社會適應(yīng)諸方面處于完好的健康狀態(tài)［27］。隨著工作壓力加大，環(huán)境污染加重，飲食結(jié)構(gòu)改變，生殖亞健康問題普遍存在。越來越嚴重的情況使我們必須高度重視。

3 干預(yù)措施的工作現(xiàn)況

3.1 我國在生殖健康領(lǐng)域面臨的問題 我國在生殖健康領(lǐng)域面臨的問題，主要表現(xiàn)在以下幾方面:一是在以現(xiàn)代生物技術(shù)為支撐的生殖健康新技術(shù)、新方法的研究與開發(fā)的總體技術(shù)水平較低，特別是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)更是寥寥無幾，從事該領(lǐng)域開發(fā)的企業(yè)也缺乏核心競爭力，與發(fā)達國家存在較大的差距。二是我國基本生殖健康技術(shù)服務(wù)仍得不到滿足，由出生缺陷造成的社會經(jīng)濟負擔(dān)非常巨大。三是全國計劃生育系統(tǒng)信息化建設(shè)還遠不能適應(yīng)需求，尚未建成全國生殖健康信息管理系統(tǒng)及全國計劃生育科技網(wǎng)絡(luò)平臺，也缺乏遠程計劃生育、生殖健康的教育系統(tǒng)。

提高出生人口素質(zhì)是今后人口與計劃生育工作的重要任務(wù)之一。生命早期的發(fā)育狀況對人一生的健康發(fā)展、身體素質(zhì)、精神體力有著重大影響。胎兒期和兒童早期尤為重要。目前我國很多城市已把產(chǎn)前篩查列為婦幼保健常規(guī)測查內(nèi)容之一［28］，很大程度上對新生兒出生缺陷的早發(fā)現(xiàn)與早治療起到了幫助，應(yīng)當(dāng)大力提倡產(chǎn)前對易感基因的篩查以利實施早期干預(yù)和預(yù)防。中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會成立了中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會遺傳與健康專家指導(dǎo)中心，邀請了國內(nèi)外知名遺傳學(xué)和基因組醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家，共同制定遺傳學(xué)手冊、技術(shù)標(biāo)準、倫理學(xué)文件及相關(guān)技術(shù)文件;并成立了基因技術(shù)檢測、咨詢和指導(dǎo)業(yè)務(wù)中心，承接衛(wèi)生部全國“遺傳咨詢師”的培訓(xùn)任務(wù)。針對不孕不育情況，建立遺傳咨詢教育培訓(xùn)示范和科普推廣基地，同時對嬰幼兒、父母進行遺傳基因檢測，對結(jié)果進行個性化指導(dǎo)，為社區(qū)家庭提供預(yù)測、預(yù)防、干預(yù)及健康管理服務(wù)。

3.2 基因檢測技術(shù)在生殖健康領(lǐng)域的應(yīng)用 人類基因組計劃的實施加快了生殖健康科技新生長點的出現(xiàn)和發(fā)展，以及生殖健康疾病預(yù)防控制新技術(shù)、新方法的研究與開發(fā)。近年來，對于生殖健康相關(guān)基因的研究發(fā)現(xiàn)了人類基因組上的多個與生殖健康相關(guān)的基因，其中包括MTHFR［29］、DDX25［30］、eNOS［31］［32］、ESR2［33］、FASLG［34］、ERCC2［35］等，以及ABCA1［36］、ACE［37］、AGT［38］、AGTR1［39］、AHR［40］、CYBA［41］等與孕前營養(yǎng)、生殖健康、抗環(huán)境危害能力、機體代謝能力等相關(guān)的基因。多基因疾病的基因檢測可以幫助準爸爸準媽媽和即將出生的嬰兒避免疾病的發(fā)生，孕育健康寶貝。

隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，臨床上對出生缺陷的明確診斷和分子流行病學(xué)篩查也應(yīng)運而生。華東有地區(qū)實施“人口出生缺陷社會化干預(yù)工程”，五年總共投入四千多萬元，篩查出重大缺陷兒一千余例，篩查和確診苯丙酮尿癥和甲狀腺功能低下患兒三百多例、聽力障礙兒三百多例。由于及時發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，使90%的患兒達到了正常兒童的體格和智力發(fā)育水平，挽救了數(shù)十例苯丙酮尿癥和百余例甲狀腺功能低下患兒，體現(xiàn)了較高的社會效用。如果能逐步普遍開展這項檢測和預(yù)防性干預(yù)，其社會與經(jīng)濟意義將是不可估量的。利用這一技術(shù)，可為懷孕早期的婦女進行產(chǎn)前基因診斷，以減少出生缺陷患兒的出生。

2007年6月14日，國家衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄》的通知，將單基因疾病檢測列于細胞分子遺傳學(xué)檢測項目［42］?，F(xiàn)代基因科學(xué)的發(fā)展和基因檢測技術(shù)的應(yīng)用使我們通過篩查相關(guān)基因，建立關(guān)鍵性的監(jiān)測、早期診斷、預(yù)防性治療，進而可以降低新生兒出生缺陷的發(fā)病率。

4 對策

隨著生活水平和醫(yī)療技術(shù)的提高，人們逐漸意識到妊娠結(jié)局在很大程度上取決于夫婦孕前健康狀況及生活方式，孕前保健是一項關(guān)系到家庭幸福、后代健康和國家人口質(zhì)量提高的重要措施。這促使人們開始關(guān)注孕前保健對改善妊娠結(jié)局的重要意義。

4.1 孕前保健概念的提出 20世紀90年代孕前保健(preconception care)概念首先在匈牙利、美國、英國等國家提出［43］。2004年美國疾病控制與預(yù)防中心把孕前保健定義為:通過確認和改善與婦女健康和妊娠結(jié)局有關(guān)的生化指標(biāo)、行為及社會風(fēng)險因素，預(yù)防出生缺陷等不良妊娠結(jié)局，強調(diào)干預(yù)要在受孕前進行，以達到最大化效果［44］。2007年我國衛(wèi)生部印發(fā)的《孕前保健服務(wù)工作規(guī)范(試行)》指出:孕前保健是以提高出生人口素質(zhì)，減少出生缺陷和先天殘疾發(fā)生為宗旨，為準備懷孕的夫婦提供健康教育與咨詢、健康狀況評估、健康指導(dǎo)為主要內(nèi)容的保健服務(wù)［45］。

4.2 孕前保健措施的發(fā)展 最早于上個世紀八十年代初期，我國預(yù)防出生缺陷的工作起步，相對于發(fā)達國家起步較晚，但在發(fā)展中國家又處于領(lǐng)先的地位。2009年我國提出的“優(yōu)生促進工程”即孕前保健與出生缺陷一級預(yù)防策略，旨在提高出生人口素質(zhì)，強化預(yù)防出生缺陷，以此規(guī)范孕前保健工作，具體實施方案的具體內(nèi)容優(yōu)生咨詢、孕前健康檢查、營養(yǎng)指導(dǎo)等多個方面。但是，孕前保健服務(wù)在國內(nèi)尚未系統(tǒng)開展，在內(nèi)容、方法和流程上也未形成規(guī)范的模式［46］。

4.3 當(dāng)前孕前保健的困局 孕前保健在國外雖獲得專家支持，但實施推進速率卻非常緩慢。據(jù)1990報道，孕前保健目前主要存在7個方面困難:①最需要孕前保健的人群，常為最難于獲得相應(yīng)服務(wù)的人群(社會弱勢群體);②服務(wù)機構(gòu)提供的服務(wù)往往不規(guī)范;③對于很多高風(fēng)險行為尚缺乏有效干預(yù)措施;④孕前檢查和咨詢經(jīng)費尚不足;⑤健康促進效果不明顯，夫婦雙方對此投入不夠;⑥孕前干預(yù)的有效性尚缺乏循證依據(jù);⑦大部分工作人員缺乏孕前保健方面培訓(xùn)［47］。

我國的孕前保健起步較晚，尚未形成有效的孕前保健模式，目前我國部分經(jīng)濟發(fā)達城市開始實踐“基于醫(yī)院的孕前保健模式”的孕前保健與出生缺陷一級預(yù)防策略，以孕前門診或遺傳門診為中心開展孕前保健與出生缺陷一級預(yù)防，但這一模式往往僅重視孕前醫(yī)學(xué)檢測，而在公平性、廣泛性等一系列問題上存在不可彌補的缺陷［44］。

4.4 全面實行孕前保健的迫切性 近年來我國計劃妊娠人群的身心健康狀況不容樂觀［48］。2009年對南京市孕前保健門診就診并計劃3個月內(nèi)受孕的1868例女性進行資料分析，疾病檢出率為42.93%，其中162人患兩種以上疾病［49］。不良的孕育環(huán)境是不孕不育、不良妊娠結(jié)局和出生缺陷兒發(fā)生的重要因素。而孕前保健有利于減輕或消除這些不良影響因素，有效降低妊娠合并癥的發(fā)生率，提高成功受孕率，減少許多高危妊娠和高危胎兒的發(fā)生，改善妊娠結(jié)局，從而防止出生缺陷兒的發(fā)生，提高出生人口素質(zhì)。孕前保健屬于一級預(yù)防，是孕期保健的前移，即從源頭上為新一代人口健康打下根基。這就需要引導(dǎo)夫婦共同接受生育健康知識、轉(zhuǎn)變態(tài)度、改變行為，共同做好妊娠準備。

我國目前的孕前保健服務(wù)普及率低，尚處于起步階段，未形成科學(xué)、規(guī)范的服務(wù)體系和流程，迫切需要政府支持和群眾努力。因此，我們必須提高警惕，預(yù)防孕期保健概念的濫用。重視優(yōu)生優(yōu)育是為我國未來培養(yǎng)健康體質(zhì)的人口做好根基。

［1］Montoya J M，Bernal A，Borrero C.Diagnostics in assisted human reproduction［J］.Reproductive Bio Medicine Omline，2002，5(2):198-210.

［2］曹澤毅，主編.中華婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1999.

［3］陳子江，石玉華.現(xiàn)代不孕癥的診斷治療及研究進展［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2004，13(1):73-76.

［4］方可娟，鄧新清，高爾生，等.1976-1985年中國初婚婦女不孕率分析［J］.生殖與避孕，1992，12(3):48-53.

［5］Che Y，Cleland J.Infertility in Shanghai:prevalence，treatment seeking and impact［J］.J Obstet Gynaecol，2002，22(6):643-648.

［6］楊 菁，張 燕.不孕癥研究概況［J］.國外醫(yī)學(xué)·婦幼保健分冊，2005，16(4):232-235.

［7］高 峻，高爾生.中國育齡婦女不孕率及其影響因素分析［J］.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2005，1(22):26-28.

［8］周 猷，龐 成，何 電，等.我國不孕癥研究進展［J］.中國計劃生育學(xué)雜志，2011，19(7):445-446.

［9］WHO.Current practices and controversies in assisted reproduction［M］.Geneva:World health organization，2002［J］.

［10］Stephen E H，Chandra A.Use of infertility services in the United Statesl995［J］.Fam Plann Perspect，2000，32(3):132-137.

［11］Hirsh A.Male subfertility［J］.BMJ，2003，327(7416):669-672.

［12］Jorma T，Anne M H，Markku A.Changes in male reproductive health and effects of endocrine disruptor in Scandinavian countries［J］.Cad Satide Pfiblica Riode Janeiro，2002，18(2):413-420.

［13］張丹妍.出生缺陷的研究進展［J］.中國優(yōu)生優(yōu)育，2010，16(1):4-7.

［14］中華人民共和國衛(wèi)生部.《中國出生缺陷防治報告2012》.www.moh.gov.cn

［15］March of Dimes.The march of dimes global report on birth defects:the hidden toll of dying and disabled children.www.marchofdimes.com

［16］王 豐.負增長危機［J］.中國改革，2010，1:88-89.

［17］國家人口和計劃生育委員會.關(guān)于開展出生缺陷一級預(yù)防工作的指導(dǎo)意見［J］.中國計劃生育學(xué)雜志，2007，15(11):653-657.

［18］張 蕾，陳 功，鄭曉瑛.中國出生缺陷致殘現(xiàn)狀與預(yù)測［J］.國際生殖健康/計劃生育雜志，2011，30(3):190-194.

［19］羅家有.我國出生缺陷干預(yù)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢［J］.實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，12:458-460.

［20］陳英耀，張 潔，李 軍，等.先天性心臟病的疾病經(jīng)濟負擔(dān)研究［J］.中華醫(yī)院管理雜志，2007，23(11):740-744.

［21］Ziebe S ，Loft A ，Petersen J H，et al.Embryo quality and developmental potential is compromised by age［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2001，80(2):169-174.

［22］Jiao Z，Zhuang G，Zhou C，et al.Influence of advanced age on the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer［J］.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2002，37(4):223-226.

［23］陳子江，石玉華.現(xiàn)代不孕癥的診斷治療及研究進展［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2004，13(1):73-76.

［24］Mechanic D.Social policy，technology，and the rationing of health care［J］.Medical Care Review，1989，46:113-120.

［25］孫 濤.關(guān)于亞健康研究的思考［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，2(1):56-58.

［26］王育學(xué)，主編.亞健康狀態(tài)［M］.江西科學(xué)技術(shù)出版社，2002:18.

［27］詹躍成，周微微，陳文超，等.生殖健康與人口素質(zhì)［J］.中國性科學(xué)，2011，20(11):5-25.

［28］陳英耀，錢 序，唐智柳，等.我國產(chǎn)前篩查服務(wù)的現(xiàn)狀和存在的關(guān)鍵問題［J］.中國衛(wèi)生質(zhì)量管理，2004，6(3):11-12.

［29］Wu X，Zhao L，Zhu H，et al.Association between the MTHFR C677T polymorphism and recurrent pregnancy loss:a meta-analysis［J］.Genet Test Mol Biomarkers，2012，16(7):806-811.

［30］Dufau M L，Tsai-Morris C H.Gonadotropin-regulated testicular helicase(GRTH/DDX25):an essential regulator of spermatogenesis［J］.Trends Endocrinol Metab，2007.18(8):314-320.

［31］Boeldt D S，Yi F X，Bird I M.eNOS activation and NO function:pregnancy adaptive programming of capacitative entry responses alters nitric oxide(NO)output in vascular endothelium--new insights into eNOS regulation through adaptive cell signaling［J］.J Endocrinol，2011，210(3):243-258.

［32］Su Mei-Tsz，Lin Sheng-Hsiang，Chen Yi-Chi.Genetic association studies of angiogenesis and vasoconstriction related genes in women with recurrent pregnancy loss:a systematic review and meta-analysis［J］.Hum Reprod Update，2011，17(6):803-812.

［33］Carreau S，Hess R A.Oestrogens and spermatogenesis［J］.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2010，365(1546):1517-1535.

［34］Okuda K，Sakumoto R.Multiple roles of TNF super family members in corpus luteum function［J］.Reprod Biol Endocrinol，2003 Nov 10;1:95.

［35］Herrera-Marschitz M，Morales P，Leyton L，et al.Perinatal asphyxia:current status and approaches towards neuroprotective strategies，with focus on sentinel proteins［J］.Neurotox Res，2011，19(4):603-627.

［36］Okuhira K.Regulatory factors for ABCA1 activity of HDL generation［J］.Seikagaku，2012，84(4):285-290.

［37］Braun L A，Rosenfeldt F.Pharmaco-nutrient interactions-a systematic review of zinc and antihypertensive therapy［J］.Int J Clin Pract，2012.

［38］Weyer K，Glerup S.Placental regulation of peptide hormone and growth factor activity by proMBP［J］.Biol Reprod，201184(6):1077-1086.

［39］Zhao L，Dewan A T，Bracken M B.Association of maternal AGTR1 polymorphisms and preeclampsia:a systematic review and meta-analysis［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25(12):2676-2680.

［40］Ramos K S，Nanez A.Genetic regulatory networks of nephrogenesis:deregulation of WT1 splicing by benzo(a)pyrene［J］.Birth Defects Res C Embryo Today，2009，87(2):192-197.

［41］Moreno M U，Zalba G.CYBA gene variants as biomarkers for coronary artery disease［J］.Drug News Perspect，2010，23(5):316-324.

［42］中華人民共和國衛(wèi)生部.衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2007〕180號，www.moh.gov.cn

［43］Jack BW，Culpepper L.Preconception care［J］.J Fam Pract，1991，32(3):306-314.

［44］李笑天.孕前保健與出生缺陷一級預(yù)防策略［J］.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志，2010，6(2)82-84.

［45］中華人民共和國衛(wèi)生部.衛(wèi)婦社發(fā)〔2007〕56號，www.moh.gov.cn

［46］周英鳳，呂 軍，白 鴿，等.孕前保健服務(wù)的內(nèi)涵及現(xiàn)狀分析［J］.中國衛(wèi)生資源，2010，13(4):162-165.

［47］Atrash H，Jack B W，Johnson K.Preconception care:a 2008 update［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2008，20(6):581-589.

［48］張融融，陳和平.我國計劃妊娠人群健康狀況的研究進展［J］.中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2012，4(2):68-72.

［49］姜曉紅，胡 晨，李近瑤，等.南京市1868例孕前門診病例調(diào)查研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(1C):303-304.