關(guān)于中藥栓劑新藥研發(fā)的幾點(diǎn)思考

（黑龍江省醫(yī)研究院，黑龍江 哈爾濱 150036）

1 中藥栓劑新藥研發(fā)現(xiàn)狀

經(jīng)查詢國家食品藥品監(jiān)督局（SFDA）網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫，截至2012年12月6日，SFDA已批準(zhǔn)中藥栓劑共50種，臨床主要用于婦科疾病、痔瘡及小兒解熱消炎等的治療。07年至今國家藥品審評中心(CDE)共受理中藥栓劑新藥注冊申請共11 種，其中中藥新藥第6類6種，中藥新藥第8類5種。由此可見，目前上市品種基本是組份復(fù)雜的中藥復(fù)方，申請品種也以中藥復(fù)方及中藥改劑型為主，以中藥有效部位及有效成分入藥體現(xiàn)現(xiàn)代中藥品種尚未出現(xiàn)。已批準(zhǔn)的中藥栓劑中，除復(fù)方芙蓉泡騰栓為新型栓劑外，其它均為普通栓劑，CDE受理品種中除婦寧泡騰栓、保婦康軟膠囊栓外，其它均為普通栓劑。而體現(xiàn)栓劑前沿的生物黏附栓、中空栓、海綿栓、凝膠栓等尚未有相關(guān)中藥品種申報(bào)，顯示中藥栓劑研制總體水平不高，存在低水平重復(fù)。

2 栓劑給藥劑型的特點(diǎn)

栓劑在肛門、陰道、鼻腔等處發(fā)揮局部作用，主要為潤滑、抗菌、消炎、收斂、止癢、止痛等。用于全身治療的栓劑主要為肛門栓。栓劑具有下列優(yōu)點(diǎn)：(1)藥物在腔道內(nèi)直接作用于病灶部位，作用直接、充分，可以更好的發(fā)揮局部治療作用；（2）藥物可以避免因受胃腸pH 或消化酶的作用而失去活性；(3)對胃粘膜有刺激的藥物改用栓劑后可以使胃免遭刺激；(4)避免口服藥物肝臟的首過效應(yīng)；(5)對不能或不愿內(nèi)服片、丸及膠囊的患者，尤其是嬰兒和兒童以及嘔吐不止的患者可用此法給藥。

但栓劑也有很多缺點(diǎn)，諸如：(1)栓劑給藥不如口服方便，有局部耐受性問題、受性交的干擾。(2)栓劑基質(zhì)占整個栓劑的比重很大，載藥量較小。(3)栓劑的基質(zhì)多為半合成脂肪酸酯，其在人體體溫下即會融化，但在諸如南方等高溫的環(huán)境下不利于栓劑的貯存。

3 中藥栓劑新藥研發(fā)的幾點(diǎn)思考

3.1 劑型選擇的合理性

新藥開發(fā)應(yīng)綜合考慮上述栓劑的優(yōu)缺點(diǎn)及栓劑應(yīng)用的陰道和肛門獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)和生理特點(diǎn)，結(jié)合病癥部位，考慮劑型選擇的合理性。例如陰道栓劑型，必須能適應(yīng)陰道這個特殊的生理結(jié)構(gòu)（有少量潤滑性防護(hù)分泌物，正常生理狀態(tài)下陰道的pH4～5。陰道血管分布豐富，可避免肝臟對藥物的首過效應(yīng)。），使患者易于使用，在陰道內(nèi)滯留時間長，涂布面廣，能滲入粘膜皺褶，這樣才能有助于藥物與病灶、致病因子的接觸，利于藥物的吸收。此外，要求藥物既不影響陰道的清潔度，又不會在站立時被排放。

3.2 栓劑基質(zhì)的選擇注意點(diǎn)

基質(zhì)的選擇應(yīng)綜合考慮給藥途徑及臨床適應(yīng)癥，藥物是局部作用還是全身作用？是陰道給藥還是肛門給藥？需要速釋還是緩釋？比如甘油明膠基質(zhì)在體溫時不融化，只能在人體腔道內(nèi)分泌液中溶解，溶解的時間可由甘油、明膠、水的比例，所用明膠的性質(zhì)及主藥與明膠的化學(xué)反應(yīng)來調(diào)節(jié)，故甘油明膠適用于陰道栓，肛門栓由于分泌液較少不宜使用。脂溶性基質(zhì)做成的陰道栓，不受歡迎，因?yàn)樗▌┑乃蝗苄曰|(zhì)在滲出外流時引起不適感。

3.3 應(yīng)考慮中藥酸堿性對制劑的影響

陰道用栓劑常見有泡騰栓，其原理都是通過酸堿發(fā)泡劑置入腔道遇水后會產(chǎn)生泡騰作用，與一般制劑相比釋藥速度加快，而且藥物涂布面積廣，利于藥物滲入黏膜皺襞，相對吸收快，而且比較完全。若處方中含有的中藥材或藥材提取物有效成分呈酸性或堿性，應(yīng)在酸堿中和反應(yīng)時考慮其酸或堿發(fā)揮作用的大小，再確定弱堿的用量。在研制陰道栓時，應(yīng)考慮制劑pH 值對陰道自身弱酸性環(huán)境的影響。正常健康婦女陰道pH 值在4.0～5.0 之間，若藥物改變了陰道酸堿度，長期使用將對正常菌群產(chǎn)生影響，使條件致病菌增殖而產(chǎn)生疾病。

3.4 應(yīng)考慮中藥原粉入藥的影響

陰道用栓劑，制劑工藝中如有藥材生粉入藥，用藥時可造成生藥粉的殘留，影響婦女局部生理功能和造成污染，屬劑型選擇不合理(能溶解的生藥粉除外)，因此需考慮藥材適當(dāng)?shù)姆蛛x提取方法。

3.5 安全性問題

栓劑屬外用制劑，與口服制劑相比，存在著用藥劑量的不確定性，所以安全性問題是一個應(yīng)優(yōu)先考慮的問題。除重點(diǎn)關(guān)注處方中藥味是否有潛在的安全性問題外，栓劑基質(zhì)對藥物的影響也不容忽視，應(yīng)同時考慮增溶劑、助溶劑及防腐劑在理化性質(zhì)上是否會對藥物主成分的安全性、有效性產(chǎn)生影響。中藥多為復(fù)方制劑，其處方成分復(fù)雜，發(fā)揮作用的有效成分及產(chǎn)生毒性的物質(zhì)欠明確，要加強(qiáng)質(zhì)量控制，建立相關(guān)的含量限度檢查和安全性試驗(yàn)，尤其是含有有效成分和有毒成分尚不明確的中藥復(fù)方制劑，要特別關(guān)注安全性問題。因陰道黏膜給藥難以觀察黏膜的過敏反應(yīng)，故在進(jìn)行陰道黏膜過敏試驗(yàn)的同時，應(yīng)進(jìn)行黏膜刺激性和局部過敏性試驗(yàn)。

3.6 質(zhì)量控制問題

栓劑雖然屬于局部用藥，但由于肛門及陰道的滲透性，藥物較易吸收入血，不排除局部給藥發(fā)揮全身作用的可能，故應(yīng)加強(qiáng)栓劑給藥制劑的質(zhì)量控制。除對主要指標(biāo)成分進(jìn)行質(zhì)量控制外，更要根據(jù)栓劑劑型的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的檢查，不能局限于《中國藥典》制劑通則[1]規(guī)定的內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)栓劑用藥特點(diǎn)增加pH 值檢查、溶出度檢查及含量均勻度檢查等項(xiàng)目。在研制陰道用栓劑給藥制劑時，應(yīng)考慮制劑pH 值對陰道自身弱酸性環(huán)境的影響，若藥物改變了陰道酸堿度，長期使用將對正常菌群產(chǎn)生影響，使條件致病菌增殖而產(chǎn)生疾病。故建議所有陰道給藥制劑均增加pH值檢查。

對于陰道給藥的栓劑，應(yīng)視情況在標(biāo)準(zhǔn)中增加溶出度檢查項(xiàng)目?！吨袊幍洹飞形磳ν庥弥苿┑娜艹龆葯z查作出明確規(guī)定，陰道用栓劑的溶出度檢查限度可根據(jù)實(shí)際情況擬定，建議對溶出速度進(jìn)行試驗(yàn)研究，作為一定條件下的基質(zhì)中藥物溶出速度的參考指標(biāo)。對于主藥含量較小而輔料相對較多的栓劑，建議視情況增加含量均勻度檢查。藥物含量差異較大，可能會在有效性和安全性方面產(chǎn)生問題，具體方法可參照有關(guān)成分的含測方法，以及《中國藥典》規(guī)定的含量均勻度檢查方法進(jìn)行研究確定。

結(jié)語

由于中藥成分的多樣性和復(fù)雜性，很多有效成分或有毒成分尚不明確，而栓劑屬腔道黏膜給藥，較易吸收入血，但皺縮的黏膜使藥物涂布不易均勻，黏膜又易受藥物剌激，要求制劑不能破壞腔道的生理環(huán)境，相對于其他制劑來講，具有更高的制劑、質(zhì)控和安全性等方面的要求。在研發(fā)中藥栓劑新藥時，一定要充分考慮各種可能因素對其安全性和有效性的影響，從而保證所研發(fā)產(chǎn)品的安全性和有效性。

[1]中國藥典.2010 年版一部附錄IW 栓劑制劑通則[Z].