3－氨基－5－甲氧基異唑的合成與表征

馬春燕，陳春光，陳學璽

（1．青島科技大學化工學院，山東 青島266042；2．黃海出入境檢驗檢疫局，山東 青島266042）

鹽酸頭孢唑蘭是第四代注射用頭孢菌素，于1995年6月在日本批準上市，日本已將其作為外感染初期的首選藥物。鹽酸頭孢唑蘭對包括葡萄球菌在內(nèi)的革蘭氏陽性菌以及包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌均具有抗菌作用［1］，目前國內(nèi)還處于研發(fā)階段［2－4］。

合成頭孢唑蘭及其它第四代頭孢菌素的必需中間體為（Z）－2－（5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基）－2－甲氧亞氨基乙酸－S－苯并噻唑硫酯［5］，它是以（Z）－2－（5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基）－2－甲氧亞氨基乙酸和二硫化二苯并噻唑為原料，通過氧化還原反應制得。3－氨基－5－甲氧基異口惡唑是合成（Z）－2－（5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基）－2－甲氧亞氨基乙酸的重要中間體［6，7］，研究其合成工藝對頭孢唑蘭抗生素的合成具有十分重要的意義。

作者在此以3，3，3－三甲氧基丙腈為原料，通過兩步反應合成了3－氨基－5－甲氧基異口惡唑，優(yōu)化了工藝條件，并通過核磁共振氫譜等手段對其結(jié)構(gòu)進行了表征。

合成路線如圖1所示。

圖1 3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的合成路線Fig．1 Synthetic route of 3－amino－5－methoxyisoxazole

1 實驗

羥胺、NaOH的反應液中，反應完畢后，過濾分離出無機沉淀物，濃縮、萃取、結(jié)晶，得到3－氨基－5－甲氧基異唑。

1．1 試劑

鹽酸羥胺、氫氧化鈉、正己烷、乙酸乙酯，天津博迪化工股份有限公司；甲醇，萊陽經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)精細化工廠。所用試劑均為分析純。

1．2 3，3－二甲氧基丙烯腈的合成

將3，3，3－三甲氧基丙腈脫去1分子甲醇，得到3，3－二甲氧基丙烯腈。

1．3 3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的合成

將3，3－二甲氧基丙烯腈溶解在甲醇中，加至鹽酸

2 結(jié)果與討論

2．1 合成條件優(yōu)化

2．1．1 氧氣對3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響

進行3組平行實驗，取等量的3，3，3－三甲氧基丙腈分別放入3個圓底燒瓶中，第一組用氮氣置換3次（完全隔氧），第二組用氮氣置換1次（半隔氧），第三組不做任何置換（未隔氧）?？疾煅鯕鈱?，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響，結(jié)果見表1。

表1 氧氣對3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響Tab．1 Effect of oxygen on synthesis of 3，3－dimethoxyacrylonitrile

由表1可以看出，氮氣置換3次后（完全隔氧）所得產(chǎn)品顏色較淺、純度和收率最高。因此，3，3，3－三甲氧基丙腈在222～225℃脫甲醇時要進行完全隔氧操作。

2．1．2 攪拌時間對3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響稱取4份等量的糖漿狀3，3，3－三甲氧基丙腈于圓底燒瓶中，于222～225℃完全隔氧條件下分別攪拌5 min、7min、9min、11min、13min，用泊松色譜（展開劑為甲醇∶己烷＝1∶20）檢測反應情況，結(jié)果見圖2。

圖2 攪拌時間對3，3－二甲氧基丙烯腈合成的影響Fig．2 Effect of stirring time on synthesis of 3，3－dimethoxyacrylonitrile

實驗發(fā)現(xiàn)，攪拌7min后，原料才能消耗完畢，且隨著攪拌時間的延長反應物顏色逐漸加深。

由圖2可以看出，隨著攪拌時間的延長，3，3－二甲氧基丙烯腈的收率和純度均先升高后降低，在7～9 min時達到最高。因此，選擇攪拌時間為7～9min。

2．1．3 光照對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響

進行3組平行實驗：第一組完全避光處理，第二組半避光處理，第三組不做任何避光處理，考察光照對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響，結(jié)果見表2。

由表2可以看出，完全避光組的純度和收率高于未避光組和半避光組。這是因為，氨基在某些特殊分子結(jié)構(gòu)中遇光分解，從而造成了產(chǎn)品損失。因此，由3，3－二甲氧基丙烯腈合成3－氨基－5－甲氧基異口惡唑時應進行避光處理。

表2 光照對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響Tab．2 Effect of light on synthesis of 3－amino－5－methoxyisoxazole

2．1．4 氧氣對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響

進行3組平行實驗：第一組用氮氣置換3次（完全隔氧），第二組用氮氣置換1次（半隔氧），第三組不進行氮氣置換（未隔氧），考察氧氣對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響，結(jié)果見表3。

表3 氧氣對3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成的影響Tab．3 Effect of oxygen on synthesis of 3－amino－5－methoxyisoxazole

由表3可以看出，完全隔氧組和半隔氧組所得產(chǎn)品顏色較淺，容易萃取，純度和收率均高于未隔氧組。因此，3－氨基－5－甲氧基異口惡唑合成過程中應進行隔氧操作。

2．2 產(chǎn)物表征

2．2．1 熔點

用熔點儀測得產(chǎn)品熔點為81～82℃，與3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的熔點相符，可以初步斷定產(chǎn)物為3－氨基－5－甲氧基異口惡唑。

2．2．2 核磁共振氫譜分析

用核磁共振氫譜分析產(chǎn)物結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)，在相同的溶劑下，－O－CH3和－NH2的出峰位置相同。因此，設計兩組實驗以進一步表征產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)：第一組，檢測溶劑為CDCl3和重水的混合物，目的是掩蓋－NH2，以證實－C－H和－O－CH3的存在；第二組，檢測溶劑為CDCl3，目的是在第一組測定的基礎上證實－NH2的存在。結(jié)果如圖3所示。

由圖3a可以看出，1HNMR（CDCl3＋D2O），δ：3．931（3H，s，OMe），4．832（1H，s，H－4）。化學位移在3．931ppm處的單峰由一個甲氧基上的3個質(zhì)子產(chǎn)生，4．832ppm處的單峰由連接一個雙鍵碳和一個單鍵碳上的1個質(zhì)子產(chǎn)生，表明了產(chǎn)物中C－H和－O－CH3的存在。

由圖3b可以看出，1HNMR（CDCl3），δ：3．928～3．949（5H，s，OMe），4．826（1H，s，H－4）。結(jié)合圖3a可知，化學位移在3．928～3．949ppm處的峰由一個甲氧基上的3個質(zhì)子和－NH2上的2個質(zhì)子產(chǎn)生，4．826ppm處的單峰由連接一個雙鍵碳和一個單鍵碳上的1個質(zhì)子產(chǎn)生，表明了產(chǎn)物中C－H、－O－CH3和－NH2的存在，這正是3－氨基－5－甲氧基異口惡唑所具有的特征。結(jié)合產(chǎn)品的熔點，證實了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與預期相符。

圖3 3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的核磁共振氫譜Fig．3 1 HNMR Spectra of 3－amino－5－methoxyisoxazole

3 結(jié)論

以3，3，3－三甲氧基丙腈為原料，通過兩步反應合成了3－氨基－5－甲氧基異口惡唑，通過單因素實驗確定3，3－二甲氧基丙烯腈的最佳合成條件為：在222～225℃下完全隔氧攪拌7～9min脫甲醇，在此條件下3，3－二甲氧基丙烯腈收率為70．05%，純度為98．59%；3－氨基－5－甲氧基異口惡唑的最佳合成條件為：45℃下避光隔氧攪拌3h和60℃下避光隔氧攪拌3．5h，在此條件下目標產(chǎn)物收率達79．35%，純度達98．91%。

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