乳腺癌病灶Her2、EGF表達(dá)與乳腺癌化療療效和預(yù)后的關(guān)系

張 弘，趙涓涓，皮亞平，徐 敏，李志紅，張 軍

（湖北省鄂州市中心醫(yī)院：1.病理科；2.腫瘤科 436000）

表皮生長(zhǎng)因子受體2（epidermal growth factor recepter－2，Her－2）是乳腺癌重要的腫瘤標(biāo)志物之一，在其病灶組織內(nèi)呈過(guò)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，Her2的表達(dá)量可以反映乳腺癌的浸潤(rùn)程度［1－2］。上皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）是人體內(nèi)可以促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)表皮修復(fù)和再生的重要細(xì)胞因子。有研究報(bào)道，在腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中EGF的表達(dá)量會(huì)顯著增加［3－4］，因此 EGF也參與了腫瘤的進(jìn)展。本文觀察了2004年6月至2006年5月期間乳腺癌患者化療前后乳腺癌病灶Her－2、EGF表達(dá)量的變化，并分析其與乳腺癌2、5年生存率的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年6月至2006年5月在本院接受CMF方案輔助化療的138例乳腺癌患者，年齡45～65歲，均經(jīng)乳腺X線攝片、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)核磁共振診斷和乳腺活檢為惡性腫瘤，其中納入的所有患者均在簽訂自愿書(shū)后接受乳腺活檢診斷。病理類型均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌非特殊型，Her－2和EGF陽(yáng)性的患者納入本研究。將病灶Her－2累積光密度在1000以下的患者納入Her－2低表達(dá)組（54例），累積光密度在1000以上的患者納入Her－2高表達(dá)組（82例）；將病灶EGF累積光密度在400以下的患者納入EGF低表達(dá)組（63例），累積光密度在400以上的患者納入EGF高表達(dá)組（75例）。

1.2 方法

1.2.1 CMF治療方案 在第1天環(huán)磷酰胺按照600mg／m2劑量靜脈滴注，甲氨喋呤按照40mg／m2劑量靜脈滴注，氟尿嘧啶按照500mg／m2劑量靜脈滴注。然后停止注射，至第8天開(kāi)始按照相同劑量靜脈滴注相同藥物。每周注射1次，共注射4次，28d為1個(gè)療程。共治療3個(gè)療程。

1.2.2 觀察指標(biāo) （1）治療前1d及治療后1個(gè)月檢測(cè)患者乳腺癌病灶Her－2、EGF表達(dá)情況。使用活檢搶（美國(guó)）外徑2 mm的專用穿刺針在彩超影像引導(dǎo)下對(duì)乳腺癌腫瘤組織進(jìn)行穿刺，抽取一定量的組織條。抽取的組織先用多聚甲醛固定后，經(jīng)梯度乙醇脫水以及二甲苯透明處理后經(jīng)52°石蠟包埋后，切片（厚度在4～10μm），然后將切片放置于載玻片上。切片經(jīng)脫蠟后和抗原修復(fù)后，5%牛奶封閉，一抗孵育，二抗孵育后，按照SABC試劑盒要求進(jìn)行操作，檢測(cè)標(biāo)本中 Her－2和EGF的表達(dá)情況。Her－2和EGF陽(yáng)性表達(dá)主要表現(xiàn)為細(xì)胞核內(nèi)呈黃褐色。采用雙盲法，由2名有經(jīng)驗(yàn)的病理診斷醫(yī)師同時(shí)進(jìn)行。應(yīng)用Image Pro Plus 6.0圖像處理與分析系統(tǒng)，計(jì)算視野中累積光密度值。（2）對(duì)所有患者建立隨訪方案。自化療療程結(jié)束后，開(kāi)始跟蹤隨訪，記錄并統(tǒng)計(jì)治療后2年和5年內(nèi)患者生存人數(shù)，并計(jì)算生存率。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 按照文獻(xiàn)［5］方法，采用相同的超聲成像條件，同一超聲檢查醫(yī)師下測(cè)量原發(fā)病灶測(cè)量乳腺癌病灶最大直徑大小。參考文獻(xiàn)［6］中介紹的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：完全緩解（complete response，CR）指3個(gè)療程內(nèi)所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且血清CEA水平在正常水平；部分緩解（partial response，PR）指3個(gè)療程內(nèi)靶病灶最大徑之和減少大于或等于30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）指3個(gè)療程內(nèi)靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（progressive diseas，PD）指3個(gè)療程內(nèi)靶病灶最大徑之和至少增加大于或等于20%，或出現(xiàn)新病灶。記錄4組CR、PR、SD和PD例數(shù)，并計(jì)算所占比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，有效率比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率比較采用Breslow檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，比較采用Student′s T檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 化療療效 各組療效見(jiàn)表1。

表1 不同病灶Her－2和EGF表達(dá)量的患者化療療效比較

2.2 Her－2、EGF高、低表達(dá)量對(duì)患者2、5年生存率的影響各組2年和5年生存率見(jiàn)表2。

表2 不同病灶Her－2和EGF表達(dá)量的患者治療后生存率比較［n（%）］

3 討 論

乳腺癌晚期浸潤(rùn)癌的治療可采用乳腺切除術(shù)和化療藥物治療，其中針對(duì)浸潤(rùn)擴(kuò)散型乳腺癌的治療最佳方法是采用化療藥物治療，但化療的不良反應(yīng)很大，如胃腸道反應(yīng)、腎功能損傷、神經(jīng)毒性等［7－9］。因此對(duì)患者化療療效和預(yù)后的評(píng)估成為臨床醫(yī)生需要關(guān)注的新課題。有關(guān)乳腺癌化療療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)方法的研究有很多，主要集中在對(duì)腫瘤相關(guān)性基因（Her－2）、抑癌基因（P53和 P21）、細(xì)胞凋亡基因（bcl－2）等基因的表達(dá)研究上。如有研究發(fā)現(xiàn)Her－2陽(yáng)性的乳腺癌患者對(duì)阿霉素更敏感［10］，另外研究表明大劑量環(huán)磷酰胺、治療Her－2高危險(xiǎn)性早起乳腺癌患者的效果更顯著，表現(xiàn)出生存期無(wú)復(fù)發(fā)［11］。因此Her－2表達(dá)用于化療藥物的療效和預(yù)后評(píng)價(jià)的關(guān)系存在爭(zhēng)議。P53和P21作為抑癌基因，其基因高表達(dá)會(huì)增加化療藥物治療的療效，例如P53基因過(guò)表達(dá)以及P21基因的缺失對(duì)FEC方案、紫杉醇化療療效具有促進(jìn)作用［12］，而P53的基因表達(dá)與氨甲喋呤、5－氟脲嘧啶、多西紫杉醇的治療療效無(wú)相關(guān)性［13］。作為Bcl－2基因過(guò)度表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受性，研究表明對(duì)化療治療敏感的患者中Bcl－2基因陰性比例顯著高于陽(yáng)性比例［14］，而另一個(gè)研究卻發(fā)現(xiàn)接受順鉑化療前后的患者中大部分病灶組織Bcl－2無(wú)顯著變化［15］。

為了尋找更能反映乳腺癌化療療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)方法，本文探討了與腫瘤發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵抗原Her－2和EGF與CMF化療療效和預(yù)后的關(guān)系，并對(duì)治療前后Her－2和EGF表達(dá)進(jìn)行比較，最后還比較了Her－2和EGF表達(dá)與2年和5年生存率之間的關(guān)系。

另外，本文雖然得出病灶Her－2和EGF表達(dá)與晚期乳腺癌CMF方案治療療效和預(yù)后的相關(guān)性，但不能得出病灶Her－2和EGF低表達(dá)的所有類型乳腺癌患者對(duì)所有的化療藥物均敏感，也不可說(shuō)明化療療效和治療后2年和5年生存概率更大。因此需要納入不同類型的乳腺癌病例以及接受不同類型的化療藥物，采用分類的Logistic分析來(lái)綜合評(píng)價(jià)，才可得出Her－2和EGF在乳腺癌化療療效和預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

［1］Povilaitite PE，Matsionis AE，Pavlenko IA，et al.Different Her－2status in infiltrative and intraductal components of the breast Cancer［J］.Arkh Patol，2012，74（2）：45－46.

［2］劉旭偉，緱文斌.乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌 ER、PR、Her－2和nm23表達(dá)的相關(guān)性及臨床病理學(xué)意義［J］.農(nóng)墾醫(yī)學(xué)，2012，34（2）：105－109.

［3］Kramer－Marek G，Longmire MR，Choyke PL，et al.Recent advances in optical Cancer imaging of EGF receptors［J］.Curr Med Chem，2012，19（28）：4759－4766.

［4］馬路.血清VEGF與EGF檢測(cè)在肺癌中的臨床意義［J］.慢性病學(xué)雜志，2010，12（1）：9－10.

［5］Akita A，Shinmoto H，Hayashi S，等.1.5T磁共振 T＿2WI與T＿1WI增強(qiáng)掃描兩種序列對(duì)宮頸癌的病灶范圍的評(píng)價(jià)對(duì)比［J］.國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2011，36（6）：598.

［6］Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version 1.1）［J］.Eur J Cancer，2009，45（2）：228－247.

［7］楊國(guó)紅.腫瘤化療副作用的護(hù)理對(duì)策［J］.臨床肺科雜志，2009，14（7）：976.

［8］馬銀惠，侯玲軍，王朋朋.乳腺癌化療副作用的預(yù)防及護(hù)理［J］.中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)：下旬刊，2012，22（10）：4034－4034.

［9］王萬(wàn)軍，李倩文，劉娟，等.腫瘤化療患者住院期間睡眠質(zhì)量及影響因素調(diào)查分析［J］.護(hù)士進(jìn)修雜志，2007，22（18）：1696－1697.

［10］Costantini DL，Villani DF，Vallis KA，et al.Methotrexate，paclitaxel，and doxorubicin radiosensitize HER2－amplified human breast Cancer cells to the Auger electron－emitting radiotherapeutic agent（111）In－NLS－trastuzumab［J］.J Nucl Med，2010，51（3）：477－483.

［11］郭峰，劉輝，張成雷，等.多西他賽、環(huán)磷酰胺與多西他賽、吡柔比星新輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌療效分析［J］.臨床外科雜志，2011，19（7）：462－464.

［12］Kandioler－Eckersberger D，Ludwig C，Rudas M，et al.TP53mutation and p53overexpression for prediction of response to neoadjuvant treatment in breast Cancer patients［J］.Clin Cancer Res，2000，6（1）：50－56.

［13］Camerini A，Donati S，Viacava P，et al.Evaluation of HER2and p53expression in predicting response to docetaxel－based first－line chemotherapy in advanced breast cancer［J］.J Exp Clin Cancer Res，2011，30：38.

［14］Vargas－Roig LM，Cuello－Carrión FD，F(xiàn)ernández－Escobar N，et al.Prognostic value of Bcl－2in breast Cancer patients treated with neoadjuvant anthracycline based chemotherapy［J］.Mol Oncol，2008，2（1）：102－111.

［15］Kanczuga－Koda L，Koda M，Tomaszewski J，et al.ER alpha and ER beta expression in correlation with Ki－67，Bcl－2and Bak in primary tumors and lymph node metastases of breast Cancer：The effect of pre－operative chemotherapy［J］.Oncol Lett，2010，1（6）：1067－1071.