利培酮治療的分裂癥患者催乳素與胰島素敏感性相關(guān)性的初步研究

尋知元張國(guó)雙 江 芮 呂 浩

2 型糖尿病在普通人群罹患率大約為4%，而分裂癥患者中糖尿病的患病率可高至16%～25%［1］。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為分裂癥治療中發(fā)生的糖代謝異常是由抗精神病藥物引起，美國(guó)藥品和食品監(jiān)督管理局(FDA)要求(2004年)在六種非典型抗精神病藥的標(biāo)簽上加以警告:“引起高血糖和糖尿病”，其中包括利培酮?？咕癫∷幰鹛谴x異常的機(jī)制仍眾說(shuō)紛紜，不同種類的抗精神病藥引起糖代謝異常的機(jī)制也很可能是不同的。因?yàn)橐葝u素抵抗貫穿了2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，對(duì)胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制的研究是其關(guān)鍵，也是目前的研究熱點(diǎn)。

抗精神病藥通過(guò)拮抗多巴胺受體減弱多巴胺抑制腺垂體催乳素的分泌作用而引起催乳素水平升高［2］。分裂癥的治療需要長(zhǎng)時(shí)間使用抗精神病藥，導(dǎo)致分裂癥患者的高催乳素血癥發(fā)生率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，因此發(fā)生高催乳素血癥相關(guān)不良反應(yīng)的可能性大。既往多項(xiàng)研究表明高催乳素血癥可以導(dǎo)致胰島素抵抗引起糖代謝改變，并認(rèn)為催乳素是一種糖代謝調(diào)節(jié)激素［3］，如:①高催乳素血癥患者有更高的基礎(chǔ)和刺激后(使用葡萄糖和甲苯磺丁脲)的胰島素濃度［4］;②高催乳素血癥的垂體瘤患者對(duì)胰島素使用的反應(yīng)降低［7］;③高催乳素血癥患者有更高的穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR)指數(shù)［8，9］;④在體外催乳素可以抑制脂聯(lián)素產(chǎn)生［10，11］，而脂聯(lián)素是與胰島素敏感性肯定相關(guān)的脂肪細(xì)胞特異性蛋白［12，13］。故推測(cè)利培酮治療的分裂癥患者的高催乳素血癥與胰島素抵抗相關(guān)，本研究對(duì)此進(jìn)行初步探討?，F(xiàn)報(bào)道于后。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 2012年3月在天津市安定醫(yī)院住院的精神障礙患者，符合以下入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《國(guó)際疾病及有關(guān)健康問(wèn)題的分類第十版(ICD－10)》分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);②男性;③漢族;④18～65歲;⑤入組前1個(gè)月未使用除利培酮外的其它抗精神病藥且2個(gè)月內(nèi)未使用除恒德(注射用利培酮微球)外的長(zhǎng)效抗精神病藥;⑥使用利培酮治療2 周以上;⑦住院時(shí)間≥14 天;⑧對(duì)本研究過(guò)程知情并同意參加。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并使用影響催乳素水平的非抗精神病藥，如胃復(fù)安、嗎丁林、三環(huán)抗抑郁藥、降壓藥(利血平、甲基多巴)、H2 受體阻斷劑(西咪替丁、法莫替丁)等;②并發(fā)某些全身性的疾病如甲狀腺功能低下以及腎衰竭，下丘腦和垂體的病變;③合并利培酮外的其它抗精神病藥治療;④藥物或酒精依賴史;⑤糖尿病史;⑥近一年內(nèi)使用胰島素、催乳素。

1.2 方法 對(duì)2012年3月22 日在天津市安定醫(yī)院住院的1261例患者中的752例男性患者根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)初步篩查出符合標(biāo)準(zhǔn)者，完成知情同意后納入本研究共51例，記錄其一般情況。受試者在取血前14 天期間由本院患者營(yíng)養(yǎng)食堂提供統(tǒng)一的低脂普通飲食，并提供統(tǒng)一的體育活動(dòng)條件。于2012年3月23 日晨空腹取血，實(shí)施血糖、FINS、催乳素的檢測(cè)。同時(shí)測(cè)量并記錄身高、體重等。對(duì)上述信息完整者填寫(xiě)自編信息收集表。催乳素及FINS 使用Cobas e411 電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)，血糖使用NOVA16 生化分析儀檢測(cè)。

選擇的胰島素敏感性評(píng)估指標(biāo)包括:基礎(chǔ)狀態(tài)下的FINS，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMAIR)，QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)。其中HOMA－IR=葡萄糖(FPG)×胰島素(FINS)/22.5。胰島素單位為μIU/ml，葡萄糖單位為mmol/L。QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)=1/{log［空腹血胰島素(mU/L)］+log［空腹血葡萄糖(mg/100 ml)］}。

超重則根據(jù)國(guó)際生命科學(xué)學(xué)會(huì)“中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組”于2001年提出的“中國(guó)成人體重指數(shù)分類的建議”，以體重指數(shù)(BMI)≥24kg/m2為超重。BMI18.5～23.9 為正常體重。其中BMI=體重(kg)/身高2(m2)。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料(見(jiàn)表1)。

2.2 胰島素敏感性指標(biāo)與各臨床資料的相關(guān)性(見(jiàn)表2)。

表1 一般臨床資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果(n=51)

2.2.1 HOMA－IR、FINS、QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)間的相關(guān)性 HOMA－IR、FINS、QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)都作為簡(jiǎn)單的胰島素敏感性評(píng)估指數(shù)，在本研究中表現(xiàn)出良好的相關(guān)性。Pearson相關(guān)分析表明:HOMA－IR 與FINS 為正相關(guān)(r=0.968，P＜0.01);QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)與HOMA－IR、FINS 呈負(fù)相關(guān)(r=－0.838，P＜0.01;r=－0.820，P＜0.01)。

2.2.2 催乳素與胰島素敏感性指標(biāo)的相關(guān)性Pearson 相關(guān)分析表明:催乳素與FINS、HOMA－IR、QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)均無(wú)相關(guān)性(r=0.149，P＞0.05;r=0.134，P＞0.05;r=0.103，P＞0.05)。Sperman 相關(guān)分析催乳素與FINS、HOMA－IR、QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)亦無(wú)相關(guān)性(rs=0.173，P＞0.05;rs=0.108，P＞0.05;rs=－0.108，P＞0.05)。

表2 胰島素敏感性指標(biāo)與各臨床資料的相關(guān)性(n=51)

由表2 顯示，利培酮?jiǎng)┝颗c各胰島素敏感性指標(biāo)的相關(guān)性、BMI 與各胰島素敏感性指標(biāo)的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2.3 利培酮的使用劑量與胰島素敏感性指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson 相關(guān)分析表明:利培酮的使用劑量與FINS、HOMA－IR 呈正相關(guān)(r=0.383，P＜0.05;r=0.417，P＜0.05);QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)與利培酮的使用劑量呈負(fù)相關(guān)(r=－0.369，P＜0.05)。

2.3 超重組與正常體重組的催乳素水平比較正常體重組29例，催乳素水平為(899.9±569.8)mIU/L;超重組22例，催乳素水平為(993.5±533.1)mIU/L。方差齊性Levene 檢驗(yàn)，F(xiàn)=0.217，P=0.643，可見(jiàn)在本例中方差是齊的;兩組催乳素均數(shù)比較為t=0.597，v=49，P=0.553。超重組和正常體重組的催乳素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 超重組與正常體重組的胰島素敏感性指標(biāo)比較 正常體重組胰島素水平為(5.73±3.16)mU/L;超重組胰島素水平為(10.67±8.20)mU/L。兩組胰島素水平比較，方差齊性Levene 檢驗(yàn)，F(xiàn)=6.169，P=0.016，可見(jiàn)在本例中方差是不齊的;因此兩組間胰島素水平比較t=2.679，v=25.762，P=0.013。超重組的胰島素水平高于正常體重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

正常體重組HOMA－IR 為(1.32±0.79);超重組HOMA－IR 為(2.59± 2.04)。方差齊性Levene 檢驗(yàn)，F(xiàn)=7.582，P=0.008，本例中方差是不齊的;因此兩組間HOMA－IR 比較t=2.753，v=25.816，P=0.011。超重組HOMA－IR 高于正常體重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

正常體重組QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)為(0.38±0.036);超重組QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)為(0.34±0.03)。方差齊性Levene 檢驗(yàn)，F(xiàn)=2.209，P=0.144，在本例中方差是齊的;因此兩組間QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)比較t=3.697，v=29，P=0.001。超重組QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)低于正常體重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表3。

表3 超重組與正常體重組催乳素及胰島素敏感性指標(biāo)比較

3 討 論

盡管已經(jīng)有許多研究的結(jié)果表明高催乳素血癥可導(dǎo)致胰島素抵抗，但本研究的結(jié)果顯示，利培酮治療的分裂癥患者催乳素水平與FINS、HOMA－IR、QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性?？赡苡幸韵聨追N原因:

首先，利培酮治療的分裂癥患者中的高催乳素血癥不導(dǎo)致胰島素抵抗。因?yàn)榧韧难芯康贸龈叽呷樗匮Y患者發(fā)生胰島素抵抗結(jié)果均集中在對(duì)催乳素瘤患者的研究中，催乳素瘤患者的催乳素濃度遠(yuǎn)高于分裂癥患者中抗精神病藥導(dǎo)致的高催乳素血癥濃度，高濃度水平的高催乳素血癥所引起的效應(yīng)有所不同。同時(shí)不同原因?qū)е碌母叽呷樗匮Y中，催乳素的不同亞型的比例也不相同，不同亞型的催乳素血癥的理、化特性及生理效應(yīng)不同，也可能是對(duì)周圍組織胰島素敏感性產(chǎn)生不同影響的原因。因此雖然同樣是高催乳素血癥，但對(duì)胰島素敏感產(chǎn)生的影響不同。

其次，利培酮治療的分裂癥患者的催乳素水平與胰島素抵抗可能也有“分離現(xiàn)象”。既往對(duì)抗精神病藥所致高催乳素血癥的研究表明催乳素相關(guān)不良反應(yīng)事件與血清催乳素濃度水平無(wú)關(guān)。這種高催乳素血癥相關(guān)臨床不良反應(yīng)嚴(yán)重程度與催乳素的血清濃度水平無(wú)平行關(guān)系的現(xiàn)象被稱為“分離現(xiàn)象”。其原因可能是人催乳素(hPRL)在血循環(huán)中有4 種形式:①小分子催乳素;②大分子催乳素;③特大分子催乳素;④異型催乳素。小分子催乳素具有較高活性，大、特大分子催乳素與催乳素受體結(jié)合能力降低，但免疫活性不受影響，因此在臨床上血清催乳素值的大小可能與相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度不一致，發(fā)生“分離現(xiàn)象”。這種“分離現(xiàn)象”也可能會(huì)發(fā)生在本項(xiàng)研究中。

再次，利培酮治療的分裂癥患者中的高催乳素血癥對(duì)胰島素抵抗的影響可能主要表現(xiàn)在對(duì)餐后胰島素水平的影響。既往有研究對(duì)分裂癥患者的高胰島素血癥的調(diào)查結(jié)果提示:空腹胰島素水平和對(duì)照組差別不大，而餐后胰島素水平高于對(duì)照組［14］。D.G.JOHNSTON 等對(duì)9例高催乳素血癥患者和14例對(duì)照的血糖和胰島素濃度進(jìn)行研究，高催乳素血癥患者的空腹血糖和胰島素水平是正常的，而餐后胰島素水平明顯高于對(duì)照組且這種增高持續(xù)時(shí)間全天［15］。這也提示有可能是利培酮治療的分裂癥患者的高催乳素血癥對(duì)胰島素敏感性的影響可能更突出表現(xiàn)在餐后。

本文超重組的FINS、HOMA－IR 高于正常體重組，超重組的QUICKI 胰島素敏感性指數(shù)低于正常體重組。提示肥胖可能是利培酮治療的分裂癥患者胰島素敏感性下降的重要原因。第二代抗精神病藥物引起體重增加的嚴(yán)重程度不同，已有數(shù)據(jù)表明抗精神病藥物對(duì)體重的影響程度能反映出它們引起胰島素抵抗、糖代謝紊亂和血脂異常的危險(xiǎn)性大小。由此推測(cè)這些藥物對(duì)糖代謝的影響可能并不是直接造成對(duì)β 細(xì)胞的毒性作用，而可能是體重的增加產(chǎn)生了胰島素抵抗。

本研究的樣本量和實(shí)驗(yàn)方案受到資源有限等現(xiàn)實(shí)條件的限制，得出的結(jié)論可能存在誤差，但因?yàn)槟壳安闄z索到相關(guān)文獻(xiàn)，所有有必要在現(xiàn)實(shí)能達(dá)到的條件下進(jìn)行初步探討。如條件允許將來(lái)進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)方案的研究是需要的。

1 Evoy JP，Meyer JM，Goff DC，et al.Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia:Baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANESⅢ［J］.Schizophr Res，2005，29(1):19～32.

2 Maguire GA.Prolactin elevation with antipsychotic medications:mechanisms of action and clinical consequences［J］.J Clin Psychiatry，2002，63(Suppl 4):56～62.

3 F M Reis，A M Reis，C C Coimbra.Effects of hyperprolactinaemia on glucose tolerance and insulin release in male and female rats［J］.Journal of Endocrinology，1997，153(3):423～428.

4 Foss MC，Paula FJ，Paccola GM，et al.Peripheral glucose metabolism in human hyperprolactinemia［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，1995，43(6):721～726.

5 Serri O，Beauregard H，Rasio E，et al.Decreased sensitivity to insulin in women with microprolactinomas［J］.Fertil Steril，1986，45(4):572～574.

6 Serri O，Ling L，Mamputu JC，et al.The influences of hyperprolactinemia and obesityon cardiovascular risk markers:effects of cabergoline therapy［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，1986，64(4):366～370.

7 Tuzcu A，Bahceci M，Dursun M，et al.Insulin sensitivity and hyperprolactinemia［J］.J Endocrinol Invest，2003，26(4):341～346.

8 Asai－Sato M，Okamoto M，Endo M，et al.Hypoadiponectinemmia in lean lactating women:prolactin inhibits adiponectinsecretion from human adipocytes［J］.Endocr J，2006，53(4):555～562.

9 Nilsson L，Binart N，Bohlooly－Y M，et al.Prolactin and growth hormone regulate adiponectin secretion and receptor expression in adipose tissue［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，331(4):1120～1126.

10 Rathgeb IB，Winkler B，Steele R，et al.Effect of ovine prolactin administration on glucose metabolism and plasma insulin levels in the dog［J］.Endocrinology，1971，88(3):718～722.

11 Landgraf R，Landgraf－Leurs MMC，Weissmann A，et al.Prolactin:a diabetogenic hormone［J］.Diabetologia，1977，13(2):99～104.

12 Gustafson AB，Banasiak MF，Kalkhoff RK，et al.Correlation of hyperprolactinaemia with altered plasma insulin and glucagon:similarity to effects of late human pregnancy［J］.J Clin Endocrinol Metab，1980，51(2):241～246.

13 Johnston DG，Alberti Kgmm，Nattrass M，et al.Hyperinsulinemia in hyperprolactinemic women［J］.Clin Endocrinol，1980，13(4):361～368.

14 曹洪民，何維，肖存利，等.精神分裂癥患者胰島素分泌異常的影響因素分析［J］.北京醫(yī)學(xué)，2008，30(6):371～372.

15 G.Schernthaner，R.Prager，C.Punzengruber，et al.Severe hyperprolactinaemia is associated with decreased insulin binding in vitro and insulin resistance in vivo［J］.Diabetologia，1985，28(3):138～142.