比較以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的抗幽門螺桿菌四聯(lián)和三聯(lián)方案

魏 莉，王林恒，賈 偉，邰志紅，孫曉丹，高杰清，馬 遙，強(qiáng) 薇

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100041;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院消化內(nèi)科

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和胃癌的主要致病因子［1］，已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織定義為I 類致癌原，因此根除H.pylori 治療有重要的意義［2］。近年來H.pylori對抗生素耐藥日益嚴(yán)重，為減少耐藥菌株的產(chǎn)生，應(yīng)選擇敏感藥物進(jìn)行合理、正規(guī)的聯(lián)合治療。我們比較了以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的四聯(lián)、三聯(lián)療法根除H.pylori的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 臨床上有上腹飽脹、疼痛、燒灼感、反酸等癥狀經(jīng)胃鏡診斷為淺表性胃炎396例、糜爛性胃炎99例、萎縮性胃炎78例、胃潰瘍62例、十二指腸球部潰瘍128例、復(fù)合性潰瘍28例、十二指腸球炎25例，共816例，男470例，女346例，平均年齡(47.06±9.02)歲，于胃竇小彎側(cè)距幽門5 cm 內(nèi)取胃黏膜活檢行快速尿素酶試驗(yàn)(+)。排除惡性腫瘤、肝腎等重要臟器功能不全、女性妊娠哺乳、有藥物過敏史等。既往未曾抗H.pylori 治療，實(shí)驗(yàn)前1個月內(nèi)未使用過抗生素、鉍劑、H2受體阻斷劑(H2RA)、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)等。

1.2 分組 符合入選條件的816例慢性胃炎、十二指腸球炎和消化性潰瘍患者隨機(jī)分為4組:含PPI 四聯(lián)組(252例)、含RBC 三聯(lián)組(196例)、含PPI 三聯(lián)組(193例)、含枸櫞酸鉍鉀三聯(lián)組(175例)。

1.3 治療方法 含PPI 四聯(lián)組:PPI(泮托拉唑40 mg 1次/d 或奧美拉唑20 mg 2次/d)+ 枸櫞酸鉍鉀(麗珠得樂110 mg 3次/d)+ 阿莫西林(1.0 g 2次/d)+ 呋喃唑酮(0.1 g 3次/d)，共服7 d。含RBC 三聯(lián)組:枸櫞酸鉍雷尼替丁(Ranitidine bismuth citrate，RBC 350 mg 2次/d)+ 阿莫西林(1.0 g 2次/d)+ 呋喃唑酮(0.1 g 3次/d)，共服7 d。含PPI 三聯(lián)組:PPI(泮托拉唑40 mg 1次/d 或奧美拉唑20 mg 2次/d)+ 阿莫西林(1.0 g 2次/d)+ 呋喃唑酮(0.1 g 3次/d)，共服7 d。含枸櫞酸鉍鉀三聯(lián)組:枸櫞酸鉍鉀(麗珠得樂110 mg 3次/d)+ 阿莫西林(1.0 g 2次/d)+ 呋喃唑酮(0.1 g 3次/d)。

1.4 治療分為3個時間段 每組患者按照接受 H.pylori根除治療的時間(2004年1月1 日－2006年12月31 日、2007年1月1 日－2009年12月31 日、2010年1月1 日－2012年12月31 日)分為3個時間段，在相同治療方案下比較H.pylori 根除率。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療前記錄患者消化道癥狀，化驗(yàn)肝腎功能。治療過程中密切觀察與檢測每組患者的藥物不良反應(yīng)，所有患者均完成1周治療。有惡心28例、味覺異常15例、食欲不振34例，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療結(jié)束4周后，消化性潰瘍患者復(fù)查胃鏡并于胃竇小彎距幽門5 cm 內(nèi)取活檢復(fù)查快速尿素酶試驗(yàn)，胃鏡復(fù)查前日查13C 呼氣試驗(yàn)，H.pylori均陰性為根除，其余患者復(fù)查13C 呼氣試驗(yàn)，H.pylori 陰性為根除。復(fù)查肝腎功能。H.pylori 根除率=H.pylori 轉(zhuǎn)陰數(shù)/復(fù)查病例總數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用Prism 統(tǒng)計(jì)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 含PPI 四聯(lián)組與其他各組的H.pylori 根除率比較 根除H.pylori，首次選用有效的治療方案至關(guān)重要。由于甲硝唑及克拉霉素兩種抗生素容易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥和交叉耐藥，本研究的抗生素選用耐藥率低、療效相對較高的阿莫西林和呋喃唑酮，在此基礎(chǔ)上，加用PPI、枸櫞酸鉍雷尼替丁或枸櫞酸鉍鉀組成三聯(lián)療法根除H.pylori。為進(jìn)一步提高H.pylori 根除率，本研究也探討PPI+枸櫞酸鉍鉀組成四聯(lián)療法作為一線治療方案的臨床價值。臨床結(jié)果顯示，各三聯(lián)療法組的H.pylori根除率無明顯差異，分別為79.79%、79.72%和77.95%，而 含PPI 四 聯(lián) 組H.pylori 根 除 率為88.28%，與其他各三聯(lián)療法組的H.pylori 根除率比較均有顯著性差異(P 均＜0.05，見圖1)。

圖1 以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的四聯(lián)、三聯(lián)療法根除H.pylori的臨床療效Fig 1 The clinical effect of Amoxicillin and Furazolidone based triple vs quadruple therapy for the eradication of H.pylori infection

2.2 在H.pylori 根除治療的不同時間段 由于抗生素耐藥問題日益嚴(yán)重，同一根除方案的H.pylori 根除率有逐年明顯降低的趨勢，給臨床治療帶來了困難。因此，本研究選用以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的四聯(lián)、三聯(lián)療法，旨在初次治療即達(dá)到H.pylori 根除效果，從而避免耐藥菌株的產(chǎn)生。為判定本研究選用的以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的同一根除方案是否容易使H.pylori 產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥從而降低H.pylori 根除率，本研究對同一治療方案組在不同時間段的H.pylori根除率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示:同一治療組的H.pylori根除率在不同時間段無顯著差異(P 均＞0.05，見圖2)。由此證明:應(yīng)用以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的四聯(lián)、三聯(lián)療法根除H.pylori 有利于減少耐藥菌株的產(chǎn)生。

3 討論

呋喃唑酮幾乎不產(chǎn)生耐藥性，口服易吸收，組織濃度高，半衰期長，且價格便宜，其療效及安全性已得到了認(rèn)同。由于H.pylori對抗生素如甲硝唑或克拉霉素等的耐藥率逐年增加，國際上已推薦可以考慮采用呋喃唑酮來替代甲硝唑作為一線治療方案，以提高首次治療的根除率［3-5］。鑒于抗生素與鉍制劑或PPI 聯(lián)合應(yīng)用不僅能減少H.pylori 耐藥菌株的產(chǎn)生，而且還能增加抗生素的活性以及抗生素在胃內(nèi)的藥物濃度，可在一定程度上克服原發(fā)耐藥和避免繼發(fā)耐藥產(chǎn)生，近年也有學(xué)者建議將四聯(lián)療法作為一線療法［6］。

圖2 在H.pylori 根除治療的不同時間段，同一治療方案組的H.pylori 根除率Fig 2 The eradication rate resulted from the same therapeutic regimens at differential time phase for the treatment of H.pylori infection

我們發(fā)現(xiàn):本研究選用以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法的H.pylori 根除率，高于含鉍劑或PPI加其他兩種抗生素的三聯(lián)療法所報道的H.pylori 根除率［7］。研究結(jié)果提示對經(jīng)典一線三聯(lián)治療方案(PPI+克拉霉素+阿莫西林)H.pylori 耐藥率明顯增高的地區(qū)與城市，用呋喃唑酮替代克拉霉素，將有助于提高首次治療的H.pylori 根除率。有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)選擇克拉霉素和甲硝唑的三聯(lián)方案時，Meta 分析表明選擇RBC 比選擇PPI 會獲得更高的H.pylori 根除率。而本研究選用以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法，選擇RBC 與選擇PPI，H.pylori 根除率無顯著差異，表明避免使用對H.pylori 耐藥的抗生素是一個至關(guān)重要的問題。

為進(jìn)一步提高H.pylori 根除率，本研究也探討PPI+枸櫞酸鉍鉀聯(lián)合組成四聯(lián)療法作為一線治療方案的臨床價值。我們發(fā)現(xiàn):以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的含PPI 四聯(lián)組與其他各三聯(lián)療法組的H.pylori 根除率比較均有顯著性差異。我們認(rèn)為，抗生素與鉍制劑或PPI 聯(lián)合應(yīng)用不僅能減少H.pylori 耐藥菌株的產(chǎn)生，而且還能增加抗生素的活性以及抗生素在胃內(nèi)的藥物濃度，可在一定程度上克服原發(fā)耐藥和避免繼發(fā)耐藥產(chǎn)生。本研究證實(shí)以阿莫西林和呋喃唑酮為基礎(chǔ)的含PPI+枸櫞酸鉍鉀聯(lián)合組成四聯(lián)療法具有高效、經(jīng)濟(jì)、不良反應(yīng)小、患者依從性好、無藥物抵抗、H.pylori 根除率大于90%的優(yōu)點(diǎn)。為了減少H.pylori 耐藥菌株的產(chǎn)生，在初次給予治療時即應(yīng)力爭達(dá)到根除的效果，在經(jīng)典一線三聯(lián)治療方案H.pylori 耐藥率明顯增高的地區(qū)與城市，值得進(jìn)一步探討作為H.pylori 根除一線治療選擇方案的可能性。

通過比較近9年的含有阿莫西林+呋喃唑酮的四聯(lián)療法及三聯(lián)療法，本研究發(fā)現(xiàn)，在相同治療方案下，同一治療組的H.pylori 根除率在不同時間段無顯著差異。這一結(jié)果從臨床上進(jìn)一步證實(shí)了阿莫西林和呋喃唑酮均為不易產(chǎn)生H.pylori 耐藥的抗生素，是抗H.pylori 抗生素的優(yōu)良選擇。通過比較PPI +枸櫞酸鉍鉀聯(lián)合組成四聯(lián)組與不含PPI的枸櫞酸鉍鉀三聯(lián)組的H.pylori 根除率，本研究也從臨床上進(jìn)一步證實(shí)了阿莫西林和呋喃唑酮的更佳抗H.pylori 療效依賴PPI 強(qiáng)有力地抑制胃酸分泌使局部藥物濃度增高并破壞H.pylori的生存條件。

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