他克莫司軟膏外涂聯(lián)合高能紫外線照射治療白癜風(fēng)

董自立，榮祥明，代真真

白癜風(fēng)是一種常見的色素脫失性疾病，發(fā)病率高，療效差，其發(fā)病與自身免疫密切相關(guān)。有研究顯示，外用他克莫司軟膏聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB－UVB）照射治療白癜風(fēng)有效。為進一步觀察他克莫司軟膏聯(lián)合Beclear高能紫外線照射治療白癜風(fēng)的臨床療效和安全性，筆者于2010￣05—2011￣05對62例患者進行了臨床試驗研究?，F(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①臨床上明確診斷為白癜風(fēng)[1]；②年齡>12歲，性別不限；③2個月內(nèi)未接受過系統(tǒng)或局部治療；④愿意接受治療并同意對皮損攝像，簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療部位并發(fā)有白癜風(fēng)以外其它皮膚病及感染者；②妊娠期和哺乳期婦女；③有嚴(yán)重心、肝、腎及其他系統(tǒng)性疾病者；④對他克莫司及紫外線過敏者；⑤年齡<12歲。

1.3 一般資料 共入選白癜風(fēng)患者62例。男28例，女34例；年齡 12～77歲，平均（28.39±11.91）歲。 病程 1個月至 12年。均為尋常型白癜風(fēng)，皮損為局限性19例，散發(fā)性43例。皮損面積0.5 cm×0.5 cm～10 cm×5 cm。62例患者隨機分為A、B兩組，皮損分布：頭面頸部43例，A組22例，B組21例；軀干19例，A組 10例，B組 9例；肢端部位 22例，A組11例，B組11例。兩組患者性別、年齡、病程、病期、部位及皮損面積等經(jīng)方差分析，均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

1.4 儀器和藥物 治療儀器為Beclear高能紫外線治療儀（美國科醫(yī)人公司），其峰值為311～315 nm，治療光斑面積為1.6 cm×1.6 cm。0.1%他克莫司軟膏（商品名普特彼，藤澤藥品有限公司）。

1.5 治療方法 采用實驗對照法將62例患者隨機分為兩組。A組為聯(lián)合治療組32例，局部外用0.1%他克莫司軟膏，2次/d；Beclear高能紫外線照射，2次/周。B組為對照組30例，單用 Beclear高能紫外線照射，2次/周，治療參數(shù)同A組。兩組患者療程均為16周。治療期間隨訪1次/2周，對患者皮損進行攝像，并記錄皮損的變化情況。

治療前1 d測定患者皮膚的最小紅斑量 （MED），并以MED值作為照射的初始劑量，一般為150～250 mJ/cm2，以后根據(jù)照射后患者皮膚反應(yīng)程度調(diào)整照射量，在前次照射后如被照射部位無紅斑出現(xiàn)則每次增加10%~20%的照射量，至產(chǎn)生最小紅斑反應(yīng)時用該劑量維持治療。如照射部位有輕度紅斑、瘙癢，則照射量不變，直至癥狀消失再增加照射量。如照射部位出現(xiàn)疼痛性紅斑或水皰，則停止照射，做相應(yīng)處理，待不良反應(yīng)恢復(fù)正常后再進行照射，同時照射量減少10%~20%。照射時患者需戴專用防護鏡，對于眼周皮損則囑患者閉眼，非照射部位用塑料擋板遮蓋，治療期間囑患者避免過度日曬。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文獻[1]的標(biāo)準(zhǔn)判定療效。痊愈：白斑全部消退，恢復(fù)正常膚色；顯效：白斑部分消退或縮小，恢復(fù)正常膚色的面積占皮損面積50%；好轉(zhuǎn)：白斑部分消退或縮小；無效：白斑無色素再生或范圍擴大。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 不良反應(yīng)觀察及隨訪 治療過程中記錄出現(xiàn)的不良反應(yīng)，在結(jié)束治療4周和12周時對患者進行門診或電話隨訪以評價治療的中、長期療效。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.0軟件處理數(shù)據(jù)，兩組間均值比較采用t檢驗，計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 62例患者均完成治療。兩組患者的有效率比較有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=8.88，P<0.01），提示外用他克莫司軟膏聯(lián)合Beclear高能紫外線照射治療白癜風(fēng)療效優(yōu)于單用Beclear高能紫外線照射。兩組患者的臨床療效見表1。

表 1 兩組白癜風(fēng)患者臨床療效

2.2 皮損復(fù)色開始時間 色素脫失斑開始縮小或中間出現(xiàn)色素島的時間記為復(fù)色開始時間。A組患者復(fù)色開始的平均時間為 （1.41±0.67）個月，B組患者復(fù)色開始的平均時間為（1.89±0.93）個月，說明外用他克莫司軟膏聯(lián)合 Beclear高能紫外線照射治療白癜風(fēng)起效時間明顯早于單用Beclear高能紫外線照射（t=2.29，P<0.05）。

2.3 療效與皮損部位關(guān)系 兩組間各部位間比較，A組頭面頸部、軀干部和肢端部位療效均比B組好，其中頭面頸部2 組間比較，有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=4.04，P<0.05）；兩組組內(nèi)各部位間比較，頭面頸部療效好于軀干部，軀干部療效好于肢端部位；其中A組內(nèi)頭面頸部和肢端部位之間比較，有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=5.30，P<0.05），其余組間和組內(nèi)比較盡管療效有差別，但無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2<3.84，P>0.05）。 見表 2。

2.4 不良反應(yīng) 兩組均有少數(shù)患者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚灼熱感、瘙癢和紅斑，未出現(xiàn)水皰。A組9.38%（3/32）的患者在首次接受Beclear高能紫外線照射治療后局部出現(xiàn)輕度瘙癢和紅斑；12.50%（4/32）的患者外用他克莫司軟膏后有灼熱感。B組6.67%（2/30）的患者在首次接受Beclear高能紫外線照射治療后有輕度灼熱感和紅斑。兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P均>0.05）。癥狀均在3 d內(nèi)自行消失并完成整個療程的治療。

所有患者在治療結(jié)束后4周和12周進行門診或電話隨訪，除15例失訪外，A組其余患者皮損均穩(wěn)定或繼續(xù)好轉(zhuǎn)；B組試驗結(jié)束后12周有2例患者復(fù)發(fā)。

表 2 兩組不同皮損部位治療效果

3 討 論

Beclear高能紫外線屬中波紫外線，峰值為311～315 nm，與窄譜UVB（NB-UVB311 nm）相似。NB-UVB對白癜風(fēng)有明顯的治療作用，推測是NB-UVB照射刺激人角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子包括內(nèi)皮素-1、IL-1、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、白三烯等刺激外毛根鞘多巴陰性的無色素黑素細(xì)胞增殖、產(chǎn)生黑素并移行到色素脫失部位致色素恢復(fù)；或是皮損邊緣正常皮膚有活性黑素細(xì)胞向內(nèi)移動，從而達到治療目的[2，3]；同時NB-UVB的免疫抑制作用使移行及增殖的黑素細(xì)胞免遭破壞也是其重要的原因[4]。但Beclear高能紫外線光斑面積小，治療部位更準(zhǔn)確，不易損傷皮損周圍正常皮膚。他克莫司作為一種新型的免疫抑制劑，T淋巴細(xì)胞是其作用的主要靶細(xì)胞，他克莫司能阻斷局部淋巴細(xì)胞的活化和增殖以及抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-2、IL-4、IL-5、干擾素（IFN-γ）等的產(chǎn)生和釋放。目前認(rèn)為外用他克莫司產(chǎn)生復(fù)色的機制可能是：通過影響角質(zhì)形成細(xì)胞而促進黑素細(xì)胞生長，并創(chuàng)造有利于黑素細(xì)胞遷移的環(huán)境[5]。NB-UVB是近年來治療白癜風(fēng)的一種較為有效的方法，但療程較長。已有研究顯示，他克莫司軟膏聯(lián)合NB-UVB照射治療白癜風(fēng)有較好療效，且提示頭面部療效優(yōu)于其他部位。本文結(jié)果也證明頭面頸部的療效優(yōu)于軀干部和肢端部位，其中聯(lián)合治療組頭面頸部的療效明顯優(yōu)于對照組。本文他克莫司軟膏外用聯(lián)合Beclear高能紫外線照射治療白癜風(fēng)療效明顯好于單用Beclear高能紫外線照射，其有效率81.25%與劉鴻偉[6]（83.33%）類似。方芳等[7]研究表明，兩者聯(lián)合治療比單獨光療效果好，且見效快。復(fù)色開始的平均時間均短于單用Beclear高能紫外線照射，提示他克莫司軟膏聯(lián)合Beclear高能紫外線照射治療白癜風(fēng)起效快。治療中僅有少數(shù)患者出現(xiàn)輕度的不良反應(yīng)，且可自行緩解。因此說明采用0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合 Beclear高能紫外線照射治療白癜風(fēng)起效快、療效好、不良反應(yīng)少，是治療白癜風(fēng)的一種新的選擇。

[1]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚病專業(yè)委員會色素病學(xué)組.黃褐斑和白癜風(fēng)的診療標(biāo)準(zhǔn)（2010 年版）[J].中華皮膚科雜志，2010，43（6）:373.

[2]Imokawa G，Miyagishi M，Yada Y.Endothelin-1 as a new me-lanogen:coordinated expression of its gene and the tyrosinase gene in UVB-exposed human epidermis[J].J Invest Dermatol，1995，105（1）:32-37.

[3]Wu CS，Yu CL，Wu CS，et al.Narrow-band ultraviotlet-B stimulates proliferation and migration of cultrured melanocytes[J].Exp Dermatol，2004，13（12）:755-763.

[4]Castanedo-Cazares JP，Lepe V，Moncada B.Repigmentation of chronic vitiligo lesions by following tacrolimus puls ultraviotlet-B-narrow-band[J].Photodermatol Photoimmue Photomed，2003，19（1）:35-36.

[5]Lan CC，Chen GS，Chiou MH，et al．FK506 promotes melanocyte and melanoblast growth and creates a favourable milieu for cell mgrition via keratinocytes：possible mechanisms of how tacrolimus ointment induces repigmentation in patients with vitiligo[J].Br J Dermatol，2005，153（3）:498-505.

[6]劉鴻偉，李振魯.高能中波紫外線聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)療效觀察[J]. 中華皮膚科雜志，2011，44（6）:445-446.

[7]方 芳，曾義斌，王紅楓，等．他克莫司軟膏聯(lián)合窄譜UVB治療白癜風(fēng)的臨床研究[J].中華皮膚科雜志，2008，41（1）:58-59.