生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤患者術(shù)前應(yīng)用索馬杜林的療效觀察

王昆鵬 張建黨 張東波 劉素杰 李琳坤 張?jiān)?董孟寧

（河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院 神經(jīng)外科三病區(qū)，河南 南陽(yáng) 473000）

生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤患者術(shù)前應(yīng)用索馬杜林的療效觀察

王昆鵬 張建黨 張東波 劉素杰 李琳坤 張?jiān)?董孟寧

（河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院 神經(jīng)外科三病區(qū)，河南 南陽(yáng) 473000）

目的研究生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤患者術(shù)前接受索馬杜林治療的效果。方法回顧近兩年來(lái)我院收治的23例生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤患者，在患者接受手術(shù)前依照藥物說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)推薦的方法給予索馬杜林緩釋凝膠皮下注射，接受治療期間定期給予影像學(xué)和內(nèi)分泌水平的檢查，療程結(jié)束后統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)并分析。結(jié)果接受治療23例患者中，13（56.5%）例患者血清GH水平及IGF-1水平可降至正常，15（65.2%）例患者腫瘤直徑較治療前縮小程度≥50%，9（56.3%）例患者視力較治療前好轉(zhuǎn)，6（75.0%）例患者頭痛減輕或消失，4（80.0%）例關(guān)節(jié)疼痛減輕，7（43.8%）例鼾癥或OSAS病情好轉(zhuǎn)。結(jié)論對(duì)于合適的病例，術(shù)前給予一段時(shí)間的索馬杜林治療，可使腫瘤體積縮小，患者內(nèi)分泌水平恢復(fù)正常，并有可能因此降低手術(shù)困難和風(fēng)險(xiǎn)，減少?lài)中g(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。

生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤；生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物；蘭瑞肽；生長(zhǎng)激素受體拮抗劑

生長(zhǎng)抑素（somatostatin，SST）是人體內(nèi)廣泛分布的一種環(huán)狀多肽類(lèi)激素，其生物學(xué)效應(yīng)廣泛，天然SST在人體內(nèi)半衰期較短。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（somatostatin analogues，SSTa）是一類(lèi)人工合成的8肽類(lèi)化合物，具有類(lèi)似生長(zhǎng)抑素的生物學(xué)效應(yīng)，常見(jiàn)的有司格列肽、奧曲肽、蘭瑞肽等。生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物已被證實(shí)可抑制多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的增殖。索馬杜林（Somatulin）是由法國(guó)Ipsen公司生產(chǎn)的一種SSTa長(zhǎng)效制劑，其成分為醋酸蘭瑞肽（lanreotide acetate），它可以有效抑制GH腺瘤患者血清生長(zhǎng)激素水平異常升高，促進(jìn)內(nèi)分泌功能恢復(fù)正常，縮小腫瘤體積，于2007年被FDA批準(zhǔn)用于治療肢端肥大癥。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧分析自2010年1月至2012年6月期間我院神經(jīng)外科收治的23例生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤患者。研究的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①具有GH腺瘤的臨床表現(xiàn)，術(shù)前神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)證實(shí)蝶鞍區(qū)占位，實(shí)驗(yàn)室檢查OGTTGH抑制試驗(yàn)顯示血清GH水平＞1ng/mL或隨機(jī)血清GH水平＞2.5ng/mL，IGF-1水平明顯升高；②腫瘤直徑＞10mm；③術(shù)后病理檢查結(jié)果證實(shí)為生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤。研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：①曾接受過(guò)手術(shù)或立體定向放射治療的患者；②腫瘤巨大，占位效應(yīng)明顯，引起顯著的神經(jīng)功能障礙（如明顯視力下降或視野缺損），需盡早行手術(shù)減壓者；③異位GH腺瘤患者；④病歷資料不完善者。符合標(biāo)準(zhǔn)的23例患者資料如下：男性14例，女性9例，年齡分布為19～57歲，平均年齡41.3歲。23例患者治療前均有肢端肥大表現(xiàn)，16例有視力下降或視野缺損，有8例治療前存在頭痛癥狀，5例存在關(guān)節(jié)疼痛，16例有嚴(yán)重鼾癥或OSAS，14例存在不同程度的心室肥厚?；颊呓邮苤委煹臅r(shí)間為6～24個(gè)月，平均15.2個(gè)月。所有患者都是首次診斷出GH腺瘤，并且既往沒(méi)有應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物的用藥史。

1.2 治療方法

治療開(kāi)始前所有患者行OGTT GH抑制試驗(yàn)，測(cè)定血清GH水平作為基線水平，同時(shí)測(cè)定血清IGF-1水平，全部病例行垂體MR檢查測(cè)定腫瘤直徑。治療前所有患者行心臟多普勒超聲觀察有無(wú)心室肥厚，評(píng)價(jià)心臟功能；行肝膽B(tài)超排除膽道系統(tǒng)結(jié)石。治療采用法國(guó)Ipsen公司生產(chǎn)的醋酸蘭瑞肽緩釋凝膠，商品名為索馬杜林。關(guān)于劑量的選擇，我們依照藥物說(shuō)明書(shū)并參考了Philippe Chanson等推薦的用法1[1]，每月注射一次，前4個(gè)月全部病例每人每次注射90mg，4個(gè)月后依照各個(gè)患者的血清GH水平和IGF-1水平，分別給予每次60mg、90mg或120mg注射量。治療期間所有患者每月檢查內(nèi)分泌激素水平，記錄血清GH水平和IGF-1水平的變化，每半年行垂體MR增強(qiáng)掃描，測(cè)量并記錄腫瘤體積變化。治療結(jié)束后再次行心臟B超觀察心肌肥厚程度的改變，行肝膽B(tài)超觀察有無(wú)膽道系統(tǒng)結(jié)石發(fā)生。治療前有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的患者，治療結(jié)束后行多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)病情改善情況?；颊咚幬镏委熀?個(gè)月～2年不等接受手術(shù)治療。

2 結(jié) 果

2.1 癥狀的控制

本組患者治療結(jié)束后，9（56.3%）例患者視力較治療前好轉(zhuǎn)，6（75.0%）例患者頭痛減輕或消失，4（80.0%）例關(guān)節(jié)疼痛減輕，7（43.8%）例鼾癥或OSAS病情好轉(zhuǎn)，對(duì)于14例心室肌肥厚的患者，雖然沒(méi)有觀察到明顯的病情逆轉(zhuǎn)，但所有患者的病情都停止進(jìn)展。

2.2 治療前后血清GH水平與IGF-1水平的比較

所有接受治療的患者都出現(xiàn)血清GH水平回降，其中13（56.5%）例患者的GH水平降至正常范圍內(nèi)（OGTT GH抑制試驗(yàn)＜1ng/mL）。下圖展示了全部患者治療前后血清GH水平的變化（圖1）。

所有接受治療的患者都出現(xiàn)血清IGF-1水平回降。由于正常血清IGF-1水平受年齡等因素差異較大，因此研究結(jié)果并不采用IGF-1水平絕對(duì)值來(lái)比較，而是采用“實(shí)測(cè)值與該年齡段正常上限的比值”來(lái)衡量，正常情況下此比值不應(yīng)高于1。比較結(jié)果如下圖所示（圖2）。

2.3 治療前后腫瘤體積的比較

圖1 GH腺瘤患者治療前后血清GH水平變化

圖2 GH腺瘤患者治療前后血清IGF-1水平的變化

除個(gè)別患者腫瘤體積縮小不明顯外，幾乎所有患者腫瘤體積均明顯縮小。共有15（65.2%）名患者腫瘤直徑較治療前縮小程度≥50%。具體結(jié)果見(jiàn)下圖所示（圖3）。

圖3 GH腺瘤患者治療前后腫瘤體積的變化

2.4 并發(fā)癥發(fā)生率

有3例患者在治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)存在輕度的膽泥淤積，但沒(méi)有患者出現(xiàn)明顯的膽道系統(tǒng)癥狀。沒(méi)有觀察到其他并發(fā)癥發(fā)生。所有患者對(duì)藥物治療耐受良好，沒(méi)有因不耐受導(dǎo)致治療中斷的現(xiàn)象。

3 討 論

3.1 促進(jìn)內(nèi)分泌水平恢復(fù)，減輕內(nèi)分泌癥狀

如上所述，垂體腺瘤導(dǎo)致的癥狀主要是由于內(nèi)分泌功能異常和瘤體占位效應(yīng)所致。因此，接受藥物治療的患者內(nèi)分泌水平能否恢復(fù)可以從一個(gè)方面來(lái)評(píng)價(jià)藥物治療有效與否。采用長(zhǎng)效SSTa治療GH腺瘤，可以使絕大多數(shù)病例異常升高的血清GH水平和IGF-1水平恢復(fù)正常，這一點(diǎn)已經(jīng)得到許多研究的驗(yàn)證。蘭瑞肽緩釋凝膠作為一種專(zhuān)為治療GH腺瘤而設(shè)計(jì)的新型SSTa，其降低血清GH水平和IGF-1水平具有起效迅速、作用持久的特點(diǎn)。根據(jù)Melmed等的報(bào)道[2]，一項(xiàng)為期52周、共108名受試者參與的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在首次注射蘭瑞肽之后的第四周，約63%的患者血清GH水平下降超過(guò)50%以上；接受4次注射之后，49%的患者血清GH水平≤2.5ng/mL，54%的患者IGF-1水平恢復(fù)正常。而Maiza等進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)期研究[3]，給一組GH腺瘤患者長(zhǎng)期應(yīng)用SSTa（最長(zhǎng)達(dá)18年之久），發(fā)現(xiàn)在用藥后第1年，患者GH及IGF-1水平明顯下降，并且在之后的10年間隨著繼續(xù)用藥而持續(xù)下降，最終使患者平均GH水平達(dá)到1.6ng/mL，IGF-1水平接近正常值。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，對(duì)GH腺瘤患者使用蘭瑞肽緩釋劑，可以有效促使大部分患者的激素指標(biāo)恢復(fù)正?；蚪咏５乃?。

激素水平的恢復(fù)，往往預(yù)示著患者內(nèi)分泌癥狀的減輕。早在1996年，意大利多中心蘭瑞肽緩釋劑研究組（Italian Multicenter Slow Release Lanreotide Study Group）的研究稱(chēng)，接受蘭瑞肽治療6個(gè)月的患者，其軟組織腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、多汗等癥狀明顯減輕[4]。對(duì)于長(zhǎng)期高GH水平引起的心肌肥厚，Lombardi等報(bào)道采用蘭瑞肽治療6個(gè)月后，GH腺瘤患者的左心室肥厚表現(xiàn)明顯減輕，心臟功能得到改善[5]。內(nèi)分泌癥狀的減輕尤其是心臟功能改善，不僅提高了患者的生活質(zhì)量，也一定程度上減低了隨后手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物對(duì)于血糖水平調(diào)節(jié)的作用比較復(fù)雜。一方面SSTa降低異常升高的GH水平，有利于降低異常升高的血糖水平；另一方面SSTa抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素，有可能導(dǎo)致糖耐量降低?？傮w來(lái)說(shuō)，大部分研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用長(zhǎng)效SSTa帶來(lái)的血糖代謝的改變都在正常范圍內(nèi)[6，7]。

3.2 促使腫瘤體積縮小

腫瘤的占位效應(yīng)是垂體腺瘤患者產(chǎn)生癥狀的另一主要原因。腫瘤在鞍內(nèi)生長(zhǎng)引起鞍內(nèi)壓升高，導(dǎo)致頭痛；向前生長(zhǎng)壓迫視交叉導(dǎo)致視力視野障礙；向后生長(zhǎng)壓迫腦干引起腦干癥狀；向上生長(zhǎng)壓迫下丘腦甚至突入三腦室導(dǎo)致腦積水。使用長(zhǎng)效SSTa治療GH腺瘤患者，最終可使相當(dāng)比例的腫瘤體積明顯縮小，這一點(diǎn)已被國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究證實(shí)。Giustina等曾進(jìn)行Meta分析研究奧曲肽（Octreotide）治療GH腺瘤使腫瘤體積縮小的情況[8]。他們發(fā)現(xiàn)采用長(zhǎng)效奧曲肽（Octreotide LAR）治療的患者，有66%觀察到腫瘤體積縮?。辉诔霈F(xiàn)腫瘤體積縮小的患者中，平均縮小幅度超過(guò)50%。而Colao等的一項(xiàng)研究結(jié)果更為樂(lè)觀[9]，他們使用蘭瑞肽治療17名GH腺瘤患者達(dá)5年，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積縮小幅度為78.2%±14.5%。腫瘤體積縮小可以帶來(lái)腫瘤壓迫癥狀的減輕。Levy等研究了84名由于垂體腺瘤導(dǎo)致頭痛的患者，他們發(fā)現(xiàn)使用SSTa治療可以使64%的肢端肥大癥相關(guān)性頭痛得到減輕[10]。我們?cè)诖舜窝芯恐?，觀察到了大部分患者在開(kāi)始治療6個(gè)月之后，腫瘤體積即可表現(xiàn)出縮小趨勢(shì)，治療結(jié)束后半數(shù)以上的患者腫瘤體積縮小幅度超過(guò)50%，這與其他同類(lèi)研究結(jié)果一致。關(guān)于視神經(jīng)受壓癥狀的改善，雖然有研究稱(chēng)單純應(yīng)用SSTa治療GH腺瘤并不能改善患者視野缺損癥狀[4]，但腫瘤體積的縮小既可以阻止患者視力視野障礙繼續(xù)惡化，同時(shí)也為隨后手術(shù)減壓提供了便利。

3.3 減少?lài)中g(shù)期并發(fā)癥

肢端肥大癥患者由于其咽部軟組織肥厚，因此OSAS的發(fā)病率遠(yuǎn)較正常人群為高[11,12]。而OSAS患者由于其術(shù)中插管困難，術(shù)后喉頭水腫、軟組織塌陷，致使術(shù)后肺部感染、通氣障礙等并發(fā)癥發(fā)病率升高也已被廣泛證實(shí)[13]。雖然沒(méi)有相關(guān)研究直接證實(shí)合并OSAS的GH腺瘤患者術(shù)前應(yīng)用SSTa能夠降低術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率，但有報(bào)道稱(chēng)，應(yīng)用SSTa確實(shí)可以改善部分患者的OSAS病情[7，14]，在本研究中我們也發(fā)現(xiàn)少數(shù)OSAS患者在治療后病情得到改善。因此合理的推論是，術(shù)前應(yīng)用SSTa可能對(duì)降低此類(lèi)患者術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率有益。由于條件限制，我們沒(méi)有對(duì)此方面內(nèi)容展開(kāi)進(jìn)一步詳細(xì)研究。

3.4 藥物副作用及其他藥物選擇

長(zhǎng)期應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物可能誘發(fā)膽石癥。有研究稱(chēng)在治療的最初兩年無(wú)癥狀膽石癥或膽泥淤積的發(fā)生率高達(dá)30%[7]，但罕有報(bào)道稱(chēng)觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生導(dǎo)致治療中斷的現(xiàn)象。我們同樣觀察到了少數(shù)患者在治療后出現(xiàn)膽泥淤積，但患者均無(wú)主觀癥狀，對(duì)治療的耐受良好。因此我們認(rèn)為，長(zhǎng)期使用蘭瑞肽治療GH腺瘤患者是安全可靠的。

在其他藥物選擇方面，有研究認(rèn)為對(duì)于SSTa治療反應(yīng)不佳的GH腺瘤患者，可以改用生長(zhǎng)激素受體拮抗劑（pegvisomant，培維索孟），或者聯(lián)合應(yīng)用SSTa與培維索孟。由于本研究中大部分患者治療結(jié)果滿(mǎn)意，并且培維索孟尚未在國(guó)內(nèi)上市，因此我們沒(méi)有進(jìn)行此藥與蘭瑞肽的對(duì)比研究。

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The Effectiveness of Pre-operative Treatment with Somatulin Autogel Among Patients with Growth Hormone Producing Pituitary Adenomas

WANG Kun-peng, ZHANG Jian-dang, ZHANG Dong-bo, LIU Su-jie, LI Lin-kun, ZHANG Yuan-feng, DONG Meng-ning

(Department of Neurosurgery, Nanyang Central Hospital, Nanyang 473000, China)

ObjectiveTo evaluate the effectiveness of pre-operative treatment with Somatulin Autogel among patients with growth hormone producing pituitary adenomas.MethodsAll patients with GH adenomas admitted in our center during the last two years were retrospectively analyzed. Somatulin Autogel was deep subcutaneously injected with a recommended dose. During the treatment all cases

MR imaging and laboratory tests routinely.ResultAt the end of the research all data was collected and analyzed. Results GH and IGF-1 concentration decreased back to normal in most cases. Evident tumor shrinkage can be observed. Some patients gained relief of symptoms.ConclusionAs to well-chosen cases, pre-operative administration of somatulin can minimize the tumor sizes, normalize the endocrine hormone levels, and consequently reduce the risk of the oncoming surgery and the prevalence of complications.

Growth hormone producing pituitary adenoma; Somatostatin analogue; Lanreotide; Growth hormone receptor antagonist

R736.4

B

1671-8194（2013）15-0064-03