急性白血病患者氣單胞菌敗血癥的臨床特征和轉(zhuǎn)歸分析

李大鵬 劉慶珍 蘇 東 李增軍 鄒德慧*

（中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院，天津 300020）

急性白血病患者氣單胞菌敗血癥的臨床特征和轉(zhuǎn)歸分析

李大鵬 劉慶珍 蘇 東 李增軍 鄒德慧*

（中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院，天津 300020）

目的加強對急性白血病患者氣單胞菌屬敗血癥的認識，為臨床估計病情及治療選擇提供依據(jù)。方法回顧性總結(jié)2002年至2009年發(fā)生于我院(位于中國華北地區(qū))血液系統(tǒng)疾患的氣單胞菌屬敗血癥患者，分析其流行病學、臨床表現(xiàn)、病原微生物學和治療轉(zhuǎn)歸等。結(jié)果8年間共16例，均為急性白血病患者。以男性為主，發(fā)病季節(jié)以夏秋季（5～10月）為主（87.5%）。所有患者均為院內(nèi)感染，無聚集、流行性發(fā)病趨勢。菌種包含嗜水氣單胞菌和溫和氣單胞菌，以后者（68.8%）占優(yōu)勢；其中6例（37.5%）伴隨其他病原菌敗血癥,均為溫和氣單胞菌敗血癥的患者。所有患者近期或正在接受細胞毒藥物化療，發(fā)生敗血癥時都處于重度中性粒細胞減少。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，最常見的是寒戰(zhàn)、發(fā)熱（100%），僅有5例（31.3%）患者之前伴隨腹瀉，4例（25%）并發(fā)休克。常見伴發(fā)的感染部位包括皮膚軟組織感染/蜂窩組織炎（37.5%）、肛周感染（31.3%）、肺感染（25.0%）等。藥敏結(jié)果對除外青霉素類的絕大多數(shù)β內(nèi)酰胺類抗生素敏感，未見碳青霉烯和氨基糖苷類抗生素耐藥。患者均及時接受了敏感抗生素抗感染治療，病死率仍較高（31.3%）。死亡者發(fā)生于起病3～4d內(nèi)，均為溫和氣單胞菌同時伴隨其他病原菌敗血癥，多并發(fā)休克同時伴隨其他部位嚴重感染如蜂窩組織炎、肺部感染或腹膜炎等。結(jié)論氣單胞菌敗血癥雖不常見于北方地區(qū)，但多于夏秋季發(fā)生于化療后中性粒細胞減少的急性白血病患者。除青霉素類的β內(nèi)酰胺類抗生素對絕大多數(shù)氣單胞菌敏感。溫和氣單胞菌的致病力更強,應注意復雜感染的預防和早期治療。

敗血癥；氣單胞菌屬；急性白血病

氣單胞菌屬（aeromonas）是一種革蘭染色陰性棒狀短桿菌，需氧或兼性厭氧。它廣泛存在于淡水、海水、土壤、魚類和脊椎動物腸道中，是多種水生動物的原發(fā)性致病菌。對于人類為條件致病菌，臨床感染主要有嗜水氣單胞菌（A.hydrophilic）、豚鼠氣單胞菌（A.caviae）及溫和氣單胞菌（A.sobria）等菌屬，最常見的為表現(xiàn)為腹瀉的胃腸炎。近年來，由它引起的傷口感染、皮膚軟組織感染、敗血癥和呼吸道、膽道、腹膜炎、泌尿道感染性疾病報道日益增多，已引起人們的重視。氣單胞菌屬敗血癥不常見，多發(fā)生于免疫功能低下特別是肝硬化及惡性腫瘤等患者，病死率高[1]。血液系統(tǒng)腫瘤特別是急性白血病患者是其主要的發(fā)生人群之一，而國內(nèi)尚未見系列報道。我們回顧性總結(jié)2002年至2009年發(fā)生于我院的16例氣單胞菌屬敗血癥患者，分析其流行病學、臨床表現(xiàn)、病原微生物學和治療轉(zhuǎn)歸等，有助于我們認識急性白血病這一特殊人群中此種少見的革蘭染色陰性桿菌血行感染。

1 病例與方法

1.1 病例

我院為一所血液病專科醫(yī)院，位于中國華北地區(qū)，該地區(qū)為溫帶氣候。2002年至2009年8年期間，在我院發(fā)生氣單胞菌屬敗血癥的16例患者納入該回顧性研究。記錄其流行病學資料、基礎疾病、臨床表現(xiàn)、病原微生物學、體外藥物敏感試驗和治療轉(zhuǎn)歸等。院內(nèi)感染的定義為感染發(fā)生在入院＞48h，而入院時無感染征象。

1.2 氣單胞菌屬敗血癥

有感染臨床表現(xiàn)或出現(xiàn)中性粒細胞減少發(fā)熱的患者抽取靜脈血做血培養(yǎng)，由BD BACTEC全自動細菌鑒定系統(tǒng)鑒定。診斷氣單胞菌屬敗血癥的標準包括：①血培養(yǎng)1次或1次以上陽性；②證實存在臨床感染。

1.3 體外藥物敏感試驗

采用K-B（Kirby-Bauer） 紙片擴散法測定氣單胞菌對常用抗生素的敏感性，依據(jù)美國國家臨床實驗室標準委員會（NCCLS ）標準判斷結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

16例患者中以男性為主（12∶4），中位年齡33（11～64）歲。基礎疾病均為急性白血病，其中急性髓系白血?。ˋML）和急性淋巴細胞白血病（ALL）各為10例和6例。

2.2 流行病學資料

感染發(fā)生時間為5～12月份，其中主要發(fā)生于夏秋（5～10月）溫暖季節(jié)（14/16，87.5%）。病例分布在我院7個病區(qū)，未發(fā)生病區(qū)聚集性流行感染。發(fā)病前皆無明確不潔飲食史、疫水接觸史和外傷、手術史。所有患者均為院內(nèi)感染

2.3 臨床特征

16例均發(fā)生畏寒、寒戰(zhàn)和高熱，體溫最高39～41℃。僅有5例（31.3%）之前出現(xiàn)輕中度腹瀉。4例（25.0%）患者并發(fā)感染性休克。其他伴發(fā)的感染部位包括皮膚軟組織感染/蜂窩組織炎6例（37.5%）、肛周感染5例（31.3%）、肺感染4例（25.0%）以及髖關節(jié)炎和腹膜炎各1例（6.3%）。

所有患者均為院內(nèi)感染，中位發(fā)生時間為化療第13（10～17）d。敗血癥發(fā)生時白細胞計數(shù)（CBC）（0.07～0.92）×109/L，中性粒細胞計數(shù)（ANC）（0～0.42）×109/L。4例（25.0%）合并低白蛋白血癥，6例（37.5%）并發(fā)電解質(zhì)紊亂，1例（6.3%）并發(fā)黃疸，4例（25.0%）并發(fā)出凝血功能異常。

2.4 病原微生物學

16例患者分離到16株細菌（1周內(nèi)兩次及以上培養(yǎng)為同一細菌者計為同一菌株），其中溫和氣單胞菌11例，余5例為嗜水氣單胞菌。10例（62.5%）患者為單一氣單胞菌屬敗血癥，6例患者同時伴其他病原微生物（均發(fā)生于溫和氣單胞菌敗血癥患者），分別為大腸桿菌3例（18.7%）、表皮葡萄球菌2例（12.5%）以及銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌各1例（6.2%）；其中1例同時伴隨大腸桿菌和肺炎肺炎克雷伯菌。感染性休克（4例）均發(fā)生在溫和氣單胞菌敗血癥的患者。1例患者蜂窩組織炎組織滲液中分離出溫和氣單胞菌。4例伴隨腹瀉癥狀患者的糞便標本中均未培養(yǎng)、分離出氣單胞菌屬。

K-B紙片法測定對常用抗生素的敏感性。16株分離菌株對青霉素類抗生素耐藥率高，而對其他絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感，但對部分三代頭孢菌素（特別是頭孢噻肟）、復方磺胺甲噁唑、四環(huán)素等產(chǎn)生一定的耐藥性。16株氣單胞菌對常用抗生素的藥敏結(jié)果見表1。

2.5 治療和轉(zhuǎn)歸

患者有感染臨床表現(xiàn)或出現(xiàn)中性粒細胞減少發(fā)熱時抽取靜脈血做血培養(yǎng)，同時及時經(jīng)驗性抗感染治療，獲得病原學后可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整。一線選擇應用的β內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢他啶、頭孢哌酮鈉/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南或亞胺培南等，體外試驗證實敏感；部分患者（3/16，18.8%）聯(lián)合阿米卡星治療。

總病死率31.3%。5例患者均死于3～4d內(nèi)，且均為溫和氣單胞菌伴隨其他病原微生物敗血癥。4例死亡患者并發(fā)感染性休克，其中2例同時并發(fā)嚴重的壞死性蜂窩組織炎，另2例并發(fā)重度的肺感染和腹膜炎?？傊斡?8.7%，治愈患者β內(nèi)酰胺類抗生素或聯(lián)合阿米卡星的療程5～16d。

表1 16株氣單胞菌的藥物敏感結(jié)果

3 典型病例

患者，37歲，診斷為急性淋巴細胞白血病第二次早期復發(fā)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病入院。給予VDCLP（長春地辛、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、左旋門冬酰胺、潑尼松）再次誘導化療。

化療的第10天，患者表現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)，體溫38.4℃，伴右側(cè)大腿和左側(cè)小腿疼痛。查體右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)近腹股溝和左側(cè)小腿內(nèi)側(cè)近踝部各見一直徑約2～3mm皮膚深紫色斑點，局部周圍直徑約1cm皮溫升高，壓痛明顯；其余未見陽性體征?；颊咭惶烨鞍殡S輕度腹瀉，對癥治療后已緩解。此時患者處于重度粒細胞缺乏，血常規(guī)白細胞計數(shù)（CBC）0.07×109/L、血紅蛋白（Hb）111g/L、血小板計數(shù)（BPC）9 ×109/L；經(jīng)驗性給予亞胺培南-西司他丁鈉抗感染治療。

患者接受亞胺培南-西司他丁鈉抗感染后，體溫無下降趨勢；下肢皮膚皮疹迅速增大伴疼痛加重，約10h后上述部位分別增大為約8× 5cm和6×6cm，呈深紫色伴皮膚瘀斑，皮溫增高，壓痛明顯，伴皮下滲出。經(jīng)驗性聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療，患者仍無改善；雙下肢劇烈疼痛，皮膚損害范圍分別擴大到約20×15cm和10×8cm，皮下滲出明顯增多，部分伴皮膚和皮下肌肉組織壞死（圖1a和b）?；颊卟∏槔^續(xù)快速進展，于起病約40h出現(xiàn)感染性休克。積極抗休克和對癥支持治療，患者病情未糾正，于發(fā)病約52h合并左心功能不全，并于起病約68h死亡。

圖1 a 右腿部及陰部蜂窩組織炎

圖1 b 左下肢蜂窩組織炎

血培養(yǎng)兩次均為溫和氣單胞均合并大腸桿菌和肺炎克雷伯菌；而下肢皮下滲液穿刺培養(yǎng)分離菌株為溫和氣單胞菌。體外藥物敏感試驗溫和氣單胞菌、大腸桿菌和肺炎克雷伯菌均對亞胺培南-西司他丁鈉敏感。

3 討 論

氣單胞菌屬敗血癥多發(fā)生于免疫功能低下特別是肝硬化及惡性腫瘤（尤其是血液系統(tǒng)腫瘤）等患者。如我國臺灣國立成功大學醫(yī)院[1]1989至1998年的回顧性調(diào)查研究顯示，104例氣單胞菌敗血癥常發(fā)生于肝硬化（54%）或惡性腫瘤（21%）患者。國內(nèi)已有多篇肝硬化患者氣單胞菌屬敗血癥的研究[2]；而對于血液系統(tǒng)腫瘤特別是急性白血病患者這一高危人群，尚未見系列報道。我院為血液病?？漆t(yī)院，我們有必要加強對其的認識，為臨床預防、識辨和治療選擇提供依據(jù)。

氣單胞菌屬廣泛存在于多種環(huán)境中，其進入血液循環(huán)的侵入門戶主要為消化道和皮膚損傷。消化道有大量的氣單胞菌定植。肝硬化時肝臟單核巨噬細胞系統(tǒng)明顯異常，細胞和體液免疫功能普遍減退，加之腸道淤血，細菌易通過側(cè)支循環(huán)進入體循環(huán)。而血液系統(tǒng)腫瘤特別是急性白血病的患者，細胞毒藥物化療對消化道黏膜造成損傷；同時導致中性粒細胞減少進一步降低機體的免疫功能，增加了菌血癥發(fā)生的可能性。

血液腫瘤患者發(fā)生氣單胞菌敗血癥不常見，日本金澤大學[3]23年間僅有17例報道，其發(fā)病率為急性白血病患者的2.6%。氣單胞菌敗血癥具有顯著的地區(qū)、季節(jié)分布特異性，原因之一是該病原菌最佳的生長溫度為25～30℃。臺灣等熱帶、亞熱帶地區(qū)報道的病例較多，細菌檢出季節(jié)幾乎無四季差別[1]；而我們的醫(yī)院地處溫帶氣候，與北京地區(qū)、日本等[2-4]的報道相一致，約90%發(fā)生在夏秋季。

同樣來自于血液腫瘤患者的報道，我們的研究不同于臺灣成功大學[5]（31/41，75.6%）和日本長崎大學[4]（5/7，71.4%）的報道，100%的患者均為院內(nèi)感染。院內(nèi)感染較多的原因除我們地處溫帶氣候地區(qū)，較少機會接觸氣單胞菌屬外；可能與我院患者在重度粒細胞減少期間推薦高壓、滅菌飲食有關。日本[4]、希臘[6]和我院所處的天津地區(qū)[7]的報道顯示，即使在溫帶氣候環(huán)境中，食物特別是魚類或貝類中攜帶大量的氣單胞菌；臨床證實攝入特別是生食該類食物與氣單胞菌敗血癥的發(fā)生確切相關[4,6]。同時法國Picard等[8]的研究顯示氣單胞菌還可存在于氯化自來水中，包括醫(yī)院供水；院內(nèi)感染氣單胞菌屬與醫(yī)院供水系統(tǒng)病原菌的數(shù)目相關，病原菌在夏秋季節(jié)生長增多。因而有潛在感染風險的高?；颊撸那锛緫貏e注意飲食及腸道的清潔，防止感染；同時建議在夏秋季注意檢測醫(yī)院特別是血液病房的供水系統(tǒng)，包括水槽的下水口。

在報道中，氣單胞菌敗血癥最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（74%～89%）、黃疸（57%）、腹痛/腹瀉（16%～71%）和休克（40%～45%）[5]。我們的研究中所有的患者均表現(xiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱，與患者均伴隨中性粒細胞減少相關。然而，這些臨床特征并非特異性。氣單胞菌是腸炎的的常見病原菌；研究中腹瀉（31.3%）雖然常見，但如同日本金澤大學[3]的報道，便培養(yǎng)病原學檢查陽性低（分別為0和18%）。近年來，氣單胞菌的致病因素逐漸被認識，包括腸毒素、溶血毒素、細胞毒素等，可導致細胞死亡，臨床表現(xiàn)為膿腫和肌壞死，伴或不伴產(chǎn)氣[9]。在我們的報道中，表現(xiàn)出易發(fā)生皮膚軟組織感染/蜂窩組織炎（37.5%）和肛周感染（31.3%）的趨勢。

不同于肝硬化患者[2]，血液腫瘤患者的敗血癥以溫和氣單胞菌為優(yōu)勢[3,5]；可能與溫和氣單胞菌的致病力更強有關[9]。溫和氣單胞菌長生腸毒素及細胞毒素的能力更強，引起的臨床癥狀更嚴重。我們的研究同樣證實，溫和氣單胞菌敗血癥較多發(fā)生多種病原微生物敗血癥，常見合并大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌；同時易并發(fā)休克和其他嚴重感染如蜂窩組織炎、肛周膿腫和肺感染等。這些均是死亡的高危因素。

我們分離的菌株對除外青霉素類的其他絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和氨基糖苷類抗生素敏感，但對部分三代頭孢菌素（特別是頭孢噻肟）、復方磺胺甲ā唑、四環(huán)素等產(chǎn)生一定的耐藥性。在血培養(yǎng)結(jié)果回報前，發(fā)熱性中性粒細胞缺乏腫瘤患者推薦的經(jīng)驗性用藥為包含抗銅綠假單胞β-內(nèi)酰胺廣譜抗生素聯(lián)合或不聯(lián)合氨基糖苷類，也覆蓋絕大多數(shù)臨床氣單胞菌屬。聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療尚無明確的依據(jù)。然而，細菌的敏感性存在著地區(qū)或病區(qū)之間甚至不同種屬及感染的不同部位的差異性。如北京地區(qū)的調(diào)查研究[10]顯示嗜水氣單胞菌及豚鼠氣單胞菌對頭孢曲松、環(huán)丙沙星和頭孢美唑的耐藥率高于溫和氣單胞菌，腸道菌對頭孢曲松、左氧氟沙星、復方磺胺甲噁唑的耐藥率明顯高于血及腹水分離菌；而臺灣和日本均有菌株對碳青霉烯耐藥的報道[3,5]。因而需要建立本地區(qū)、醫(yī)院或病區(qū)的流行病學和藥敏資料，有助于經(jīng)驗性治療的正確選擇；同時及時根據(jù)患者的藥敏結(jié)果調(diào)整。

血液腫瘤患者氣單胞菌敗血癥的病死率約28.6%～35.6%[3-5]。我們的患者均及時接受敏感抗生素抗感染治療，病死率仍較高（31.3%）。死亡均發(fā)生在3～4d內(nèi)，臨床進展迅速，抗生素雖敏感但時間短，難以達到有效的作用。近期來自希臘的一名兒童急性淋巴細胞白血病病例報告[6]，患者化療期間發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱，病情迅速進展，2～3d內(nèi)并發(fā)嚴重的腿部蜂窩組織炎和休克。血培養(yǎng)分離菌種為嗜水氣單胞菌。經(jīng)敏感的抗生素治療無改善，聯(lián)合外科清創(chuàng)治療后得以控制和糾正。提示該類患者聯(lián)合外科干預的可行性和有效性，值得進一步探索。

簡而言之，氣單胞菌敗血癥雖不常見于北方地區(qū)，但多于夏秋季發(fā)生于化療后中性粒細胞減少的急性白血病患者。因而有潛在感染風險的高?；颊撸那锛緫貏e注意飲食及腸道的清潔，對于防止和減少該感染是切實、可行的。除青霉素類的β內(nèi)酰胺類抗生素對絕大多數(shù)氣單胞菌敏感。溫和氣單胞菌的致病力更強，應注意復雜感染的預防和早期治療。

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The Clinical Features and Prognosis of Aeromonas Septicaemia in Patients with Acute Leukemia

LI Da-peng, LIU Qing-zhen, SU Dong, LI Zeng-jun, ZOU De-hui

(Insititute of Hematology & Blood Diseases Hospital, CAMS & PUMC, Tianjin 300020, China)

ObjectiveTo specifically recognized the clinical features of Aeromonas septicaemia in the patients with acute leukemia, and to provide a basis for estimates of clinical conditions and treatment options.MethodsFrom 2002 to 2009, all patients suffered from Aeromonas septicaemia with hematologic diseases in our hospital(in northern of China) were included for the retrospective study. We analysed the demographic, clinical and microbiologic characteristics, treatment and prognosis in these patients.ResultsDuring the 8-year period,16 patients with acute leukemia developed Aeromonas septicaemia. The majority of them were males(12∶4). All of the infection was nosocomial, and Aeromonas septicaemia generally occurred in summer or fall(87.5%). No cluster of Aeromonas septicaemia was found during the study period. The isolates speciated comprised Aeromonas sobria and A.hydrophila, and A. sobria was the most common species. six (24.4%) episodes of septicaemia were polymicrobial, and in the patients of A. sobria septicaemia. All of patients recent had

or underwent antineoplastic chemotherapy, and were in severe neutropenia at the onset of septicaemia. The main clinical manifestations were fever and chill (100%),followed by diarrhea(31.3% ),septic shock (25%), and so on. The most severa secondary infections were skin soft-tissue infections/cellulitis(37.5%), anorectal infections(31.3%) and pneumonia(25.0%).Most of β lactam agents(excluding penicillins) had high activity against the isolated strains. All patients received timely treatment of sensitive antibiotics. However, five (31.3%) patients died within 3 to 4 days of onset of septicaemia. A.sobria polymicrobial septicaemia complicated by septic shock and accompanied by other severe infections was the high risk factor for mortality.ConclusionAeromonas septicaemia is uncommon in the northern of China but can occur in summer or fall, and develop particularly in the patients with acute leukemia. Chemotherapy and neutropenia were the preceding host conditions. Most of β lactam agents (excluding penicillins) had high activity against the isolated Aeromonas. A.sobria was suggested to be more pathogenic. In patients with A. sobria polymicrobial septicaemia, septic shock and secondary infections should be prevented and treated early.

Septicaemia; Aeromonas; Acute leukemia

R733.71

B

1671-8194（2013）15-0004-03

*通訊作者：E-mail： zoudehui72@yahoo.com.cn