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    第二代抗生素的藥效分析

    2013-07-05 05:27:52律蘭鳳
    關(guān)鍵詞:葡菌糖肽類抗生素

    律蘭鳳

    【摘 要】文章對(duì)第二代糖肽類抗生素的結(jié)構(gòu)特征、藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行了闡述。

    【關(guān)鍵詞】抗生素;藥效分析

    自從青霉素被發(fā)現(xiàn)并用于臨床后,抗生素為人類解除細(xì)菌性感染發(fā)揮了巨大的作用。當(dāng)抗生素第一次被臨床使用后,耐藥性問題逐漸成為人們關(guān)注的熱點(diǎn),它對(duì)人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。萬古霉素和替考拉寧這兩個(gè)重要的糖肽類抗生素誕生之初,緩解了耐藥細(xì)菌的問題,人們稱它們?yōu)椤叭祟悓?duì)付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”。但隨著在臨床上耐萬古霉素腸球菌(VRE)、對(duì)萬古霉素中度敏感的金葡菌(VISA)以及耐萬古霉素金葡菌(VRSA)的出現(xiàn),這道防線也漸漸趨于瓦解。人們必須重視細(xì)菌耐藥性的升級(jí),并不斷尋找開發(fā)一系列新的糖肽類抗生素及其衍生物。

    1.第二代糖肽類抗生素的結(jié)構(gòu)特征

    所有糖肽類抗生素幾乎都是由7種氨基酸構(gòu)成的肽類物質(zhì),其中有5種肽屬于芳香氨基酸,并且每一種糖肽類抗生素均有此5種芳香氨基酸。糖肽類抗生素的空間構(gòu)象基本相似,在七肽骨架的氨基酸殘基間形成特異的氧橋和CC鍵,在第2和第4、第4和第6位芳香族氨基酸之間,通過2個(gè)二苯基酯鍵形成2個(gè)相連接的環(huán),另外第5和第7位氨基酸通過苯基部分以CC鍵相連形成另一個(gè)環(huán)。各類糖肽類抗生素的差異在于肽鏈上的取代基的數(shù)量、類型和取代位置的不同。通常天然形成的糖肽類抗生素以一系列類似物(多組分)的形式存在,各組分結(jié)構(gòu)相近,僅在取代基的類別或取代位置上存在小的差異。我們對(duì)這7種氨基酸進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)在各氨基酸上的不同修飾會(huì)使糖肽類抗生素活性有很大差異。

    第1位氨基酸。從結(jié)構(gòu)上可以發(fā)現(xiàn)其氨基酸為亮氨酸,對(duì)它進(jìn)行甲基化修飾可導(dǎo)致活性的下降。如果把這重要的末端氨基酸除去,發(fā)現(xiàn)它的藥理活性喪失。

    第2位氨基酸。主要是體現(xiàn)在芳香環(huán)上的氯原子的重要性。其氯原子的存在有利于二聚體的形成,若脫去氯原子則活性將減少,dalbavancin在此位置上缺少了氯原子,但活性沒有減少。

    第3位氨基酸。在糖肽類抗生素的骨架中,第3位氨基酸是脂肪族氨基酸、天冬酰氨,它的修飾物都能在自然界找到,如A5568B和M43G是萬古霉素相似物,這兩種抗生素是在谷氨酸上進(jìn)行甲基化,但活性都有所下降。

    第4位氨基酸。是唯一一個(gè)在氨基酸上的石碳酸相互作用的羥基基團(tuán)上接有一個(gè)糖基的氨基酸。幾種萬古霉素相似的糖肽類抗生素中,石碳酸羥基上攜帶一個(gè)二糖單位,第一個(gè)糖是D葡萄糖,第二個(gè)糖通常是L萬糖胺,或者是4L萬表古糖胺。與葡萄糖的α糖苷鍵相連。這個(gè)氨基糖的存在與否將導(dǎo)致其藥物活性2~5倍的變化。如果把第二個(gè)糖去除,體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)仍保持原有活性。但在體內(nèi)測(cè)試發(fā)現(xiàn)其活性將減少5倍。在糖基上進(jìn)一步進(jìn)行烷基化化學(xué)修飾發(fā)現(xiàn),將會(huì)產(chǎn)生許多更具藥物活性的化合物。第二代糖肽類抗生素皆在此位置上增加了疏水側(cè)鏈,它有利于錨向膜、延長(zhǎng)半衰期以及增加對(duì)腸球菌的抗菌活力。因此,這種糖在此擔(dān)當(dāng)糖肽類抗生素的藥物動(dòng)力學(xué)特征的角色。

    第6位氨基酸。在第6位氨基酸苯環(huán)上的氯的存在與否對(duì)其活性的影響不是很大,區(qū)別于第2位上氨基酸的氯原子。實(shí)驗(yàn)證明,在脂肪族氨基酸上的石碳酸羥基基團(tuán)上加上一些糖基對(duì)提高藥物活有很大的作用。

    第5和7位氨基酸。在此二個(gè)位置上的氨基酸修飾盡管已被人所知,但都是人工修飾所得的化合物。在第7位氨基酸的?;簧?,dalbavancin被修飾為酰胺鏈,它有利于增加對(duì)葡萄球菌的活力;在第7位氨基酸上,telavancin則增加了磷酸氨基的極性基團(tuán)。

    2.第二代糖肽類抗生素的藥效分析

    2.1 Oritavancin

    Oritavancin(LY333328)是chloroeremomycin(LY264826,來源于Nocardia orientalis)的4′氯聯(lián)苯基甲基衍生物,抗菌譜與萬古霉素類似。體外試驗(yàn)表明, 其對(duì)耐糖肽類抗生素的金葡菌(GRSA)、VanB型腸球菌和耐青霉素的肺炎鏈球菌均比dalbavancin、telavancin有更好的療效。萬古霉素和oritavancin對(duì)DAla DAla和DAlaDLac的親和力相似,它們之間的活力差異可能是由于oritavancin有更強(qiáng)的二聚化能力,以及疏水側(cè)鏈的存在,使藥物更容易結(jié)合至細(xì)胞膜上。

    Oritavancin最突出的藥效學(xué)特性在于極長(zhǎng)的保留時(shí)間和蛋白結(jié)合率,臨床可以一日1次給藥,靜脈注射3mg/kg,半衰期達(dá)360h。如此長(zhǎng)的半衰期也意味著oritavancin在機(jī)體中有結(jié)合、儲(chǔ)存位點(diǎn)。研究巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)藥物的積累很緩慢(通過內(nèi)吞方式),而且在溶酶體中溢出物流動(dòng)緩慢。這解釋了oritavancin對(duì)胞內(nèi)金葡菌或腸球菌感染的殺菌效力,而對(duì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)感染細(xì)菌無效,如Listeria monocytogenes。另外,oritavancin有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng),能與β內(nèi)酰胺類抗生素或氨基糖苷類抗生素協(xié)同作用,抗菌活力是濃度依賴型、時(shí)間依賴型。Eli Lilly公司對(duì)其進(jìn)行開發(fā),現(xiàn)轉(zhuǎn)讓InterMune公司,在臨床上用于治療革蘭陽性菌引起的并發(fā)性皮膚/皮膚結(jié)構(gòu)感染(CSSI)。Dalbavancin(BI397)為A40926(來源于Nonomuraea sp.ATCC39727)的衍生物,末端氨基糖的氮同一分子的異十二烷酸?;T诘诙请念惪股刂?,dalbavancin的活性最強(qiáng),尤其對(duì)敏感和耐藥肺炎鏈球菌和金葡菌有更強(qiáng)的活力。但對(duì)VanA型腸球菌活力不高。

    Dalbavancin與青霉素具有協(xié)同作用,藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是也有較長(zhǎng)的半衰期,靜脈注射15mg/kg,血清中峰值可達(dá)312mg/L,半衰期為149h,藥時(shí)曲線下面積更達(dá)到了27103mg·h/L。由于它獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),在臨床中可一周給藥1次。該產(chǎn)品由Vicuron公司開發(fā)進(jìn)行,在臨床上用于治療復(fù)雜的皮膚/軟組織感染(SSTI)與導(dǎo)尿管引起的血液感染(CRBSI),藥物耐受性良好。

    2.2 Telavancin

    Telavancin(TD6424)是THRX689909(來源于Amycolatopsis orientalis)的衍生物,在萬古糖胺上有疏水性側(cè)鏈,在骨架上連接磷酸氨基。疏水側(cè)鏈的長(zhǎng)度決定了telavancin對(duì)MRSA和VanA型腸球菌的活力。Telavancin對(duì)MRSA、MRSE和VanA型腸球菌的活力均高于萬古霉素和替考拉寧,在第二代糖肽類抗生素中活力一般,但其作用機(jī)制有顯著差別。Telavancin對(duì)金葡菌、肺炎鏈球菌以及VanA型金葡菌或腸球菌的殺菌活力提高是通過干擾脂合成,同時(shí)使細(xì)胞膜破裂,破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性。與oritavancin相比沒有直接的數(shù)據(jù)表明telavancin增加了與細(xì)胞壁前體的結(jié)合或直接抑制糖基轉(zhuǎn)移酶的合成。

    結(jié)構(gòu)中極性基團(tuán)的取代,改善了藥物在體內(nèi)的分配,縮短了半衰期,但仍比萬古霉素長(zhǎng),臨床上用藥可一日1次。Telavancin的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)包括有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng),抗菌活力為濃度依賴型。Telavancin由Theravance公司研究開發(fā),在臨床上用于治療革蘭陽性菌引起的CSSI以及醫(yī)院獲得性肺炎。

    3.小結(jié)

    由于第二代糖肽類抗生素具有顯著的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)特性,在臨床上較之第一代糖肽類抗生素有其獨(dú)特性,應(yīng)用前景非??捎^;不同于第一代糖肽類抗生素的作用機(jī)制,意味著交叉耐藥會(huì)有改善;半衰期都較萬古霉素長(zhǎng),使臨床上劑量方案得到改善(尤其是dalbavancin,一周給藥1次),可有效降低醫(yī)療成本支出。

    【參考文獻(xiàn)】

    [1]尚新艷,阮麗軍,許激揚(yáng),陳代杰.第二代糖肽類抗生素的研究進(jìn)展.論文網(wǎng),2011,07.

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