一種新的二茂鐵基手性雙膦配體的合成

張安安，趙瑞娟，陳榮祥，孔偉光，張朋飛，趙文獻，2*

(1.鄭州大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，河南 鄭州 450052;2.商丘師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，有機新材料合成重點實驗室，河南 商丘 476000)

在不對稱催化的研究中，手性配體的合成是研究的第一步，目前為止發(fā)展較多的膦配體是雙膦配體，原因是單膦配體易發(fā)生構(gòu)型的多變而導(dǎo)致催化效果不佳，而雙膦配體能夠與中心金屬形成穩(wěn)定的、構(gòu)型單一的雙齒配體的螯合性催化劑，因此能夠有效的實現(xiàn)反應(yīng)的高對映選擇性［1－3］.手性雙膦配體經(jīng)過40多年的發(fā)展，在不對稱催化領(lǐng)域造就了深刻的影響，每年都有大量的雙膦配體被應(yīng)用到新的不對稱催化反應(yīng)中，且取得了很好的催化效果［4－8］.然而沒有一個手性配體可以催化所有的反應(yīng)，不同類型的手性配體很多時候只能催化一類或者幾類反應(yīng)，因此需要不斷發(fā)展新的手性配體以尋找不同的催化反應(yīng).我們設(shè)計合成了具有平面手性和中心手性的(S，Sp)－1，1’－雙(二苯基膦)－2 –［(2－甲氧基甲基四氫吡咯烷)甲基］二茂鐵雙膦配體7，其合成路線及結(jié)構(gòu)如Scheme 1所示，其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，1H NMR，13C NMR，31P NMR，HRMS 進行了確證.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

分析測試儀器:紅外光譜用Perkin Elmer FTIR 1750 型紅外光譜檢測儀測定(KBr 壓片);高分辨質(zhì)譜用Bruker esquire－3000 質(zhì)譜儀測定(以電子噴霧為電子源，CH3OH 做溶劑);核磁共振氫譜、碳譜和磷譜用Bruker DPX－400(400 MHz)型超導(dǎo)核磁共振儀測定(CDCl3為溶劑TMS 為內(nèi)標(biāo)，耦合常數(shù)J的單位為赫茲);薄層色譜使用青島海洋化工廠生產(chǎn)的GF254硅膠，柱色譜使用青島海洋化工廠生產(chǎn)的300－400 目柱層析硅膠.

所有試劑為國產(chǎn)A.R.級試劑.其中四氫呋喃，乙醚的處理為加入鈉絲回流，二苯甲酮作指示劑，至溶液變?yōu)樯钏{(lán)色蒸出;甲醇加入鎂條回流5－6 h，再蒸出.

1.2 實驗方法

以L－脯氨酸1 為反應(yīng)的起始物(如Scheme 1)經(jīng)氫化鋁鋰還原得L－脯氨醇2，產(chǎn)物不用純化，然后保護氨基得到N－甲酰基脯氨醇3，之后在堿性條件下，與碘甲烷反應(yīng)保護羥基得N－甲酰基－2－四氫吡咯基甲醚4，該產(chǎn)品未純化直接用于下一步以甲醇為溶劑在堿性條件下脫除氨基的保護基團得到(2－四氫吡咯基)甲醚5，然后與二茂鐵甲醛在氰基硼氫化鈉的作用下得到(S)－(2－甲氧基甲基四氫吡咯烷)甲基二茂鐵6，化合物6 經(jīng)正丁基鋰鋰化與氯代二苯基膦反應(yīng)最終得到化合物7.

Scheme 1 Synthesis of chiral ligand 7

1.3 (S，Sp)－1，1’－雙(二苯基膦)－2 – ［(2－甲氧基甲基四氫吡咯烷)甲基］二茂鐵的合成

1.3.1 L－脯氨醇2的合成

在1000 mL 三口瓶中，加入氫化鋁鋰7 g，緩慢加入250 mL 無水四氫呋喃，回流15 min.分批加入12.5 g L－脯氨酸，加完后回流1 h.在冰水浴條件下緩慢滴加3.5 g 氫氧化鉀的14 mL 水溶液，以消耗未反應(yīng)完全的氫化鋁鋰.將液體通過砂芯漏斗過濾，剩余的固體加入200 mL 乙醇回流2 h 之后用砂芯漏斗過濾，合并濾液，于25 ℃條件下減壓旋蒸得到暗紅色粘稠液體.該產(chǎn)品未純化直接用于下一步反應(yīng).

1.3.2 N－甲?；贝?的合成

將上述產(chǎn)品置于250 mL 單口瓶中，加入12 mL 甲酸乙酯，在50 ℃下反應(yīng)5 h.減壓旋蒸除去未反應(yīng)完的甲酸乙酯和乙醇，得到褐色粘稠液體，該產(chǎn)品未純化直接用于下一步反應(yīng).

1.3.3 N－甲?；?－四氫吡略基甲醚4的合成

將化合物3 用100 mL 二氯甲烷溶解于250 mL 錐形瓶中，加入無水硫酸鈉干燥后，于250 mL 圓底燒瓶中減壓旋蒸除去溶劑，加入150 mL 無水四氫呋喃，于－40 ℃下分批加入5 g 氫化鈉反應(yīng)20 min，之后加入9 mL 碘甲烷于低溫下反應(yīng)5 min 后升至室溫回流15 min.冷卻后，緩慢滴加6M的鹽酸溶液以除去剩余的氫化鈉，砂芯漏斗抽濾得褐色液體.該產(chǎn)品不需純化可直接用于下一步反應(yīng).

1.3.4 (2－四氫吡略基)甲醚5的合成

在500 mL 圓底燒瓶中，將化合物4 加入到20 g KOH的78 mL 水溶液中，加熱回流5 h.之后冷卻至室溫用醚萃取至有機相為無色，合并有機相并用無水碳酸鉀干燥，減壓旋蒸除去溶劑得暗紅色液體.減壓精餾得7.5 g 無色油狀物，前四步總產(chǎn)率為60%.

1.3.5 (S)－(2－甲氧基甲基四氫吡咯烷)甲基二茂鐵6的合成

在100 mL 單口瓶中，將11.6 g的二茂鐵甲醛溶于30 mL 無水甲醇中，加入6.28 g 化合物5 ，2 g 氰基硼氫化鈉、少量5A分子篩于室溫下反應(yīng)30 min，TLC 跟蹤檢測.當(dāng)二茂鐵甲醛反應(yīng)完全后，加入30 mL 水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥.旋蒸除去溶劑，殘留物用柱層析提純，展開劑為乙醚/石油醚=1∶1，得粘稠狀液體10.7 g，產(chǎn)率63%.

1.3.6 (S，Sp)－1，1’－雙(二苯基膦)－2－［(2－甲氧基甲基四氫吡咯烷)甲基］二茂鐵7的合成

將5 g 化合物6 置于100 mL 三口瓶中，加入20 mL 無水乙醚，在氮氣保護、－78℃下緩慢加入15.6 mL的正丁基鋰(2.4M)，并于低溫下反應(yīng)30 min 后升至室溫鋰化5 h.之后在－78℃下緩慢加入7.5 mL 氯代二苯基膦，低溫反應(yīng)10 min 后升至室溫反應(yīng)過夜.反應(yīng)完全后緩慢滴加水淬滅，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥.減壓除去乙酸乙酯，殘留物先用柱層析(展開劑∶乙醚/ 石油=1∶1)初提純一次，得褐色油狀液體，再用乙酸乙酯/ 甲苯=5∶3的展開劑柱層析分離得7.2 g 化合物7 ，產(chǎn)率46.2%.

2 結(jié)果與討論

我們以天然產(chǎn)物L(fēng)－脯氨酸為原料，用“一鍋煮”的方法合成了四氫吡咯烷衍生物作為定位基團，與剛性大體積的二茂鐵基鏈接起來，進一步經(jīng)鋰化在二茂鐵骨架上引入二苯基膦，高效的合成了(S，Sp)－1，1’－雙(二苯基膦)－2－［(2－甲氧基甲基四氫吡咯烷)甲基］二茂鐵手性雙膦配體.發(fā)展了一種簡單高效合成二茂鐵基手性雙膦配體的方法，該配體在不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用正在進一步的研究之中.

［1］Greber G，Kricheldorf H R.Preparation of Silyl Esters of Isocyanato Carboxylic Acids［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，1968，7:942－942.

［2］Vineyard B D，Knowles W S，SabackyMJ，et al.Asymmetric hydrogenation.Rhodium chiral bisphosphine catalyst［J］.J.Am.Chem.Soc.，1977，99:5946－5952.

［3］ChauhanP，Chimni S S.Organocatalytic asymmetric synthesis of 3－amino－2－oxindole derivatives bearing a tetra－substituted stereocenter［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2013，24:343－356.

［4］Sun X，Zhou L，Li W，et al.Convenient Divergent Strategy for the Synthesis of TunePhos－Type Chiral Diphosphine Ligands and Their Applications in Highly Enantioselective Ru－Catalyzed Hydrogenations［J］.J.Org.Chem.，2008，73:1143－1146.

［5］Farkas G，Balogh S，Sz?ll?sy á，et al.Novel phosphine – phosphites and their use in asymmetric hydrogenation［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2011，22:2104－2109.

［6］Tao X，Li W，Ma X，et al.Enantioselective Hydrogenation of β－Ketophosphonat－es with Chiral Ru(II)Catalysts［J］.J.Org.Chem.，2012，77:8401－8409.

［7］Xie J－H，Liu S，Kong W－L，et al.Highly Enantioselective and Diastereoselective Synthesis of Chiral Amino Alcohols by Ruthenium－Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of α－Amino Aliphatic Ketones［J］.J.Am.Chem.Soc.，2009，131:4222－4223.

［8］Imamoto T，Tamura K，Zhang Z，et al.Rigid P－Chiral Phosphine Ligands with tert－Butylmethylphosphino Groups for Rhodium－Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Functionalized Alkenes［J］.J.Am.Chem.Soc.，2011，134:1754－1769.