聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林對丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的療效觀察

徐玉琴* 李金順* 徐建國李宏文段體龍張東芳

（1 解放軍第211醫(yī)院感染病科，黑龍江 哈爾濱 150080；2 黑龍江省醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001）

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林對丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的療效觀察

徐玉琴1* 李金順2* 徐建國1李宏文1段體龍1張東芳1

（1 解放軍第211醫(yī)院感染病科，黑龍江 哈爾濱 150080；2 黑龍江省醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001）

目的觀察聚乙二醇干擾素（Peg-IFN)α-2a聯(lián)合利巴韋林對丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢進患者在脾切除或部分脾栓塞術后抗病毒治療的療效。方法將31例丙型肝炎肝硬化（基因Ⅰ型HCV感染）合并脾功能亢進而未作抗病毒治療的患者，在行脾切除術或部分脾栓塞術，脾功能亢進改善2個月后，給予Peg-IFNα-2a 135μg或180μg皮下注射，每周1次，聯(lián)合利巴韋林800～1200mg/d治療，療程48周。治療期間，第1、2、4、6、8、12周隨訪，之后每4周隨訪1次，停藥后繼續(xù)觀察24周。治療及隨訪期間觀察肝功能、血常規(guī)、腎功能、HCV RNA及用藥期間的不良反應。結果丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢進患者采用脾切除或部分脾栓塞術治療脾功能緩解后，給予Peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療其持續(xù)病毒學應答率為64.51%。結論丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢進的患者，在脾切除或部分脾栓塞術后給予Peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療有較好的SVR，延緩了丙型肝炎肝硬化的進展，減少了肝衰竭及肝癌的發(fā)生。

聚乙二醇干擾素α-2a；利巴韋林；肝炎；丙型；肝硬化；持續(xù)治療應答率

HCV感染可導致丙型肝炎、肝硬化甚至肝癌，阻止HCV肝病進展最有效的治療手段是抗病毒治療，通過抗病毒可獲得較理想的治療效果[1,2]。目前，HCV感染者的標準治療方案是干擾素聯(lián)合利巴韋林，但干擾素有導致外周血一過性粒細胞和血小板減少等不良反應，使丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢進的患者失去應用干擾素抗病毒治療的機會。我們對31例丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢進的患者，采用脾切除或部分脾栓塞方法改善脾功能亢進后，再用聚乙二醇干擾素（Peg-IFN)α-2a聯(lián)合利巴韋林進行抗病毒治療取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2006年5月至2011年4月在我院就診的丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢進患者31例，其中男性14例，女性17例，年齡33～64歲，平均45.6歲，病程4～22年?；颊弑透窝卓贵w均陽性，患者均經血常規(guī)、肝功能等實驗室檢查以及B型超聲、CT、X線、胃鏡、骨髓穿刺等檢查，診斷均為肝硬化、脾腫大并脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張Ⅰ～Ⅲ度患者。肝功能評估采用Child-Pugh分級評分法，均為肝功能A級或B級?；颊咝g后8周檢查結果：HCV RNA定量在1.76×104拷貝/mL～5.32×107拷貝/mL范圍內；ALT大于正常值上限(40 U/L)且小于正常值上限的10倍；血清總膽紅素（TBil）≤25.6μmol/L；血紅蛋白(Hb)男性≥120g/L，女性≥110g/L；白細胞計數(shù)（WBC）≥4.0×109/L，中性粒細胞計數(shù)≥2.0×109/L，血小板計數(shù)（Plt）≥80×109/L；肌酐、空腹血糖、抗核抗體及甲狀腺功能均在正常。白細胞、血小板、紅細胞均在正常范圍；診斷符合《丙型肝炎防治指南》慢性丙型肝炎的診斷標準[3]。排除合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒患者，E-B病毒、巨細胞病毒感染患者及脂肪肝、中毒、酒精、遺傳性、自身免疫性肝病患者。

1.2 治療方法

根據(jù)患者的病情、脾臟大小及脾功能亢進的程度不同選用脾切除術或脾栓塞術，脾臟切除術標準：脾厚≥4.5cm，Plt ＜30×109/L，10例符合條件者行脾臟切除術；脾栓塞術標準：脾厚＜4.5cm，Plt在（30～50）×109/L之間，21例符合條件者行脾栓塞術（采用Seldinger技術經股動脈插管），脾臟栓塞總面積約為40%～70%（根據(jù)脾臟大小及栓塞效果可分1～2次進行栓塞）。術后觀察外周血象變化情況，待脾功能亢進緩解2個月后，給予Peg-IFN-2a 135μg 或180μg，1次/周皮下注射，口服利巴韋林800～1200mg/d。治療期間隨訪所有患者，隨訪時間分別為治療第1、2、4、8、12周，之后每4周隨訪1次。隨訪時檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能及HCV RNA，并行大便潛血試驗，記錄不良反應，針對不同情況，適時調整治療方案，包括使用粒細胞集落刺激因子、IL-11等升高白細胞血小板類藥物。HCV RNA檢測分別在治療的第4、12、24、36周及治療結束后的第12、24周進行。

1.3 療效評價指標

患者術后分別于術后2、4周、8周觀察白細胞、紅細胞及血小板外周血變化?？共《局委熀蟾鶕?jù)病毒學和血液生物化學指標作療效評價，其主要指標是早期應答率，治療12周時血清HCV RNA定量檢測值小于最低檢測限（1×103拷貝/mL）或降低2 log10以上的百分比；治療終點應答率，即治療結束時血清ALT水平正常且HCV RNA為陰性的百分比；持續(xù)治療應答率，即治療結束后24周，HCV RNA陰性且血清ALT正常的百分比。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件,計量資料用均數(shù)±標準差（χ—±s）表示，資料采用t檢驗處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 血常規(guī)變化

31例患者于脾切或部分脾栓塞術前、術后2、8周分別進行外周血常規(guī)檢查，其白細胞、血小板及紅細胞計數(shù)結果見表1。

表1 31例脾切除或部分脾栓塞術前、術后血常規(guī)的變化

2.2 治療過程中及結束后的療效評估

早期應答率為58.06%(18/31)，抗病毒治療結束時，血液ALT復常率為87.09%(27/31)，治療終點應答率為83.87%(26/31)，持續(xù)治療應答率為64.51%(20/31)。

2.3 抗病毒治療過程中的不良反應發(fā)生情況

在48周治療期間，不良反應的發(fā)生率為100%，主要為注射聚乙二醇干擾素α-2a 2～4h后出現(xiàn)流感癥狀，表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力、關節(jié)痛等；48周內4例患者出現(xiàn)血紅蛋白下降；24例患者白細胞總數(shù)下降，其中6例患者出現(xiàn)中性粒細胞下降；10例患者出現(xiàn)血小板下降，5例患者出現(xiàn)胃腸道反應，4例患者出現(xiàn)脫發(fā)；1例患者因出現(xiàn)甲狀腺功能減低癥,口服優(yōu)甲樂堅持完療程。

3 討 論

我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%。HCV感染后，50%～85%感染者發(fā)展為慢性丙型肝炎，感染20年后，10%～15%發(fā)展為肝硬化，一旦進展為肝硬化，10年生存率約為80%，如出現(xiàn)失代償，10年的生存率僅為25%左右。丙型肝炎后肝硬化患者若不進行抗病毒治療，易合并肝衰竭和HCV相關的肝細胞癌[4]。因此有文獻指出，為了使患者病情穩(wěn)定，延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生，代償期肝硬化患者在嚴密觀察下也可堅持抗病毒治療[5,6]。我們對31例丙型肝炎肝硬化患者通過脾切除或部分脾栓術消除了脾功能亢進，白細胞及血小板于術后第2周即明顯升高，術后8周基本恢復正常，通過t檢驗，術后的白細胞及血小板與術前相比△P＜0.001具有統(tǒng)計學意義。脾功能亢進消除8周后，再用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林進行抗病毒治療，治療過程中無一例患者因白細胞和（或）血小板下降而終止干擾素治療，治療過程中早期病毒學應答率為58.06 %（18/31），治療結束后血液ALT復常率達87.09%(27/31)，治療終點應答率為88.87%(26/31)，取得了較好的療效。本研究中，持續(xù)治療應答率為64.51%，接近于多項大型臨床注冊試驗報道結果（65%），說明丙型肝炎肝硬化脾功能亢進行脾切除或部分脾栓塞術后不影響抗病毒的療效，與文獻[7]的報道一致。

通過本組觀察我們體會到，干擾素使用前應告知患者會出現(xiàn)的不良反應，提高患者的依從性，認真做好各種不良反應出現(xiàn)前后的解釋，并對其進行對癥治療是十分必要的。出現(xiàn)流感癥狀可給予解熱鎮(zhèn)痛等治療，對于那些白細胞較低的患者，每周復查血常規(guī)，出現(xiàn)白細胞和血小板下降時可根據(jù)情況及時調整藥物劑量并給予生白胺、粒細胞集落刺激因子、白介素-11等方法治療以保證干擾素的正常使用，1例患者出現(xiàn)甲狀腺功能減低癥，在密切觀察甲功的情況下，口服優(yōu)甲樂堅持完療程。無1例患者因出現(xiàn)嚴重不良反應而退出。本組病例每周1次注射Peg-IFNα-2a 135μg或180μg聯(lián)合利巴韋林進行丙型肝炎肝硬化的抗病毒治療的療效、安全性和耐受性均較好，其治療丙型肝炎肝硬化的持久應答率及遠期療效還有待進一步隨訪觀察。

[1] Veldt BJ,Heathcote EJ,Wedemeyer H,et al.Sustained virologic reponse and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis[J].Ann Intern Med,2007,147(10): 677-684.

[2] Gupta R,Ramakrishna CH,Lakhtakia S,et al.Efficacy of low dose Peginterferon alfa-2b with ribavirin on chronic hepatitis C[J]. Word J Gastro enterol,2006,12(34): 5554-5556.

[3] Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association. The programme of prevention and cure for hepatitis C virus (HCV)[J].Chin J Hepatol,2004,12(4): 194-198.

[4] Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association. The programme of prevention and cure for viral hepatitis[J].Chin J Hepatol,2000,8(6): 324-329.

[5] DI Marco V,Almasio PL,Ferraro D,et al.Peg-interferon alone or combined with ribavilin in HCV cirrhosis with portal hypertension: a randomized controlled trial[J].J Hepatol,2007,47(4): 484-491.

[6] Liang M,Li JY,Zhao YH,et a1.The therapeutic effects and safety of antiviral therapy in hepatitis C patients with cirrhosis after splenectomy[J].Chin J Hepatol,2008,16(10): 789-790.

[7] Ikezawa K,Naito M,Yumiba T,et al.Splenectomy and antiviral treatment for thrombocytopenic patients with chronic hepatitis C virus infection[J].J Viral Hepat,2010,17(7): 488-492.

Efficacy of Pegylated Interferon α-2a and Ribavirin Antiviral Therapy for Hepatitis C Patients with Cirrhosis

XU Yu-qin1, LI Jin-shun2, XU Jian-guo1, LI Hong-wen1, DUAN Ti-long1, ZHANG Dong-fang1
(1 Department of Infectious Diseases, the People′s Liberation Army 211st Hospital, Harbin 150080, China; 2 Heilongjiang Provincial Hospital, Harbin 150001, China)

ObjectiveTo observe the pegylated interferon (Peg-IFN) α-2a combined with ribavirin ribavirin for hepatitis C with cirrhosis spleen function hyperthyroidism patients splenectomy or partial splenic embolization efficacy of antiviral therapy.MethodsAfter the merger of the 31 patients with hepatitis C cirrhosis (genotype Ⅰ HCV infection) hypersplenism fails to make the anti-viral therapy, to improve the line splenectomy or partial splenic embolization for hypersplenism 2 months, to give Peg-IFNα-2a 135μg or 180μg subcutaneously, once weekly plus ribavirin 800-1200mg/d for 48 weeks of the treatment. During the treatment the 1, 2, 4, 6, 8, 12-week follow-up after follow-up every 4 weeks, continue to observe the 24 weeks after stopping. Adverse liver function, blood count, renal function, HCV RNA, and medication during treatment and during follow-up observation.ResultsIn patients with hepatitis C with cirrhosis hypersplenism splenectomy or partial splenic embolization for the treatment of splenic function after remission given Peg-IFNα-2a combined with ribavirin anti-viral treatment of sustained virologic response rate was 64.51%.ConclusionsHepatitis C with cirrhosis spleen function in patients with hyperthyroidism, splenectomy or partial splenic embolization given Peg-IFNα-2a combined with ribavirin treatment the better the SVR, delayed the progress of the hepatitis C cirrhosisreduce the incidence of liver failure and liver cancer.

Peg-IFNα-2a; Ribavirin; Hepatitis; Hepatitis C; Cirrhosis; Sustained treatment response rate

R512.6+3

B

1671-8194（2013）12-0031-02

*通訊作者：E-mail：xyqxyq211@163．com

*通訊作者