托吡酯與硫必利治療兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥的對(duì)比分析

姚擁華 陳 玲 許錦平 白海濤*

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，福建 廈門 361003）

托吡酯與硫必利治療兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥的對(duì)比分析

姚擁華 陳 玲 許錦平 白海濤*

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，福建 廈門 361003）

目的 對(duì)比分析托吡酯治療兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥（TS）的臨床療效及安全性。方法 選擇符合DSM-Ⅳ-TR診斷標(biāo)準(zhǔn)的多發(fā)性抽動(dòng)癥70例，隨機(jī)分為托吡酯組、硫必利組。托吡酯組采用托吡酯劑量每日2～3mg/kg；硫必利組采用硫必利劑量50～150mg/次，每日2次，維持劑量50～150mg/d。以抽動(dòng)發(fā)作減少次數(shù)作為評(píng)定療效，對(duì)比分析兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 托吡酯組有效率為85.7%(36/42)，硫必利組有效率為82.1%(23/28)。兩組療效比較差異無(wú)顯著性(χ2=0.0045，P＝0.9466)。托吡酯組總的不良反應(yīng)發(fā)生率35.7%，輕度不良反應(yīng)(33.3%)，中度不良反應(yīng)發(fā)生率2.4%；硫必利組總的不良反應(yīng)發(fā)生率60.7%，輕度不良反應(yīng)（35.7%）中重度不良反應(yīng)發(fā)生率25%。兩組不良反應(yīng)比較有顯著差異(χ2=4.2311，P＝0.0397)。結(jié)論 托吡酯與硫必利治療TS同樣有效，不良反應(yīng)托吡酯與硫必利相比明顯少而輕。

托吡酯；硫必利；兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥

抽動(dòng)障礙（tic disorders，TD）由是指從兒童和青少年時(shí)期起病，以運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)（motor tics）和（或）發(fā)聲抽動(dòng)（vocal tics）為特征的神經(jīng)精神疾病。臨床上主要表現(xiàn)為不自主、反復(fù)、快速、無(wú)目的的一個(gè)或多個(gè)部位肌肉運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲性抽動(dòng)，可伴有諸多行為問(wèn)題[1]。TD分為短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征（TS）三種類型。TS又稱多發(fā)性抽動(dòng)癥（multiple tics），是TD中病情相對(duì)較重的一型，指既表現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)，也兼有發(fā)聲抽動(dòng)，但運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)不一定同時(shí)出現(xiàn)，病程在一年以上[2]。近年來(lái)，TS的發(fā)病率有明顯增加的趨勢(shì)[3]，但傳統(tǒng)的治療藥物多巴胺D2受體阻滯如硫必利、氟哌啶醇等不良反應(yīng)大，發(fā)生動(dòng)作減慢，木僵，肌強(qiáng)直等錐體外系反應(yīng)明顯，許多兒童因服藥依從性差而中斷治療。在Jankovic等[4]的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，托吡酯作為新型抗癲癇藥物，治療中、重度多發(fā)性抽動(dòng)癥是有效的且不良反應(yīng)小，以納差、嗜睡輕度不良反應(yīng)為主。從2008年12月至2011年12月，我們對(duì)70例臨床表現(xiàn)較明顯的TS分別采用托吡酯和硫必利進(jìn)行觀察治療?，F(xiàn)將治療情況和結(jié)果分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年12月至2011年12月，我院門診70例TS患者，符合以下條件：①符合DSM-Ⅳ-TR診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)（MRI、CT、EEG）及血常規(guī)、生化、血沉、抗“O’等檢查排除風(fēng)濕性舞蹈病、肝豆?fàn)詈俗冃?、癲癎肌陣攣發(fā)作、藥源性不自主抽動(dòng)和其他錐體外系病變；③治療前無(wú)用藥史；④患兒家長(zhǎng)對(duì)使用托吡酯、硫必利治療知情。隨機(jī)將患兒分成兩組病例。托吡酯組42例，其中男26例，女16例；年齡5～15歲，平均9.3歲，5歲～ 2例，6歲～ 9例，8歲～ 8例，10歲～16例，12～15歲7例。硫必利組28例，其中男18例，女10例；年齡5～14歲，5歲～ 1例，6歲～ 5例，8歲～ 6例，10歲～ 11例，12～14歲5例。兩組間年齡、性別、病程差異均無(wú)顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法及評(píng)定

托吡酯組全部采用托吡酯（妥泰）（西安楊森制藥有限公司產(chǎn)品）治療，25mg/片。從每日0.5mg/kg開始，每周加量0.5mg/kg，目標(biāo)劑量每日2～3mg/kg；對(duì)照組采用硫必利，從50mg/次開始，每日2次，根據(jù)抽動(dòng)發(fā)作情況可加量至150mg/次，每日2次，癥狀控制后改維持劑量50～150mg/d，分成兩次服用。觀察療程為12周，治療期間每月1次門診隨診，了解療效，用藥劑量及藥物不良反應(yīng)。

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]依據(jù)抽動(dòng)控制情況評(píng)定療效。包括：臨床癥狀消失，即抽動(dòng)完全控制；明顯好轉(zhuǎn)：抽動(dòng)減少＞75%，但＜100%；好轉(zhuǎn)：抽動(dòng)減少＞50%，但≤75%。無(wú)效：抽動(dòng)減少＞25%，但≤50%。

不良反應(yīng)評(píng)定：輕度——癥狀輕，服藥一段時(shí)間漸消失，無(wú)需處理；中度——有明顯癥狀，需給予減量或減慢加量后好轉(zhuǎn)；重度——癥狀突出不能耐受，需停藥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

組間比較采用計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié) 果

2.1 托吡酯組與硫必利組療效對(duì)比

托吡酯組42例，有效36例，無(wú)效6例（表1），總有效率為85.7%（36/42），平均控制劑量為每天2～3mg/kg。硫必利組有效23例，無(wú)效5例，總有效率為總有效率為82.1%（23/28）。兩組療效比較差異無(wú)顯著性（χ2=0.0045，P＝0.9466）。

2.2 不良反應(yīng)

托吡酯組出現(xiàn)不良反應(yīng)有15例，無(wú)不良反應(yīng)27例，不良反應(yīng)發(fā)生率35.7%，輕度不良反應(yīng)（33.3%）以納差、嗜睡、注意力不集中等為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)1例中度不良反應(yīng)（2.4%），反應(yīng)遲鈍，給予減量后好轉(zhuǎn)。硫必利組出現(xiàn)不良反應(yīng)有17例，無(wú)不良反應(yīng)11例，不良反應(yīng)發(fā)生率60.7%，輕度不良反應(yīng)（35.7%）以嗜睡、體質(zhì)量增加等表現(xiàn)為主，中重度不良反應(yīng)（25%）以動(dòng)作減慢，木僵，肌強(qiáng)直等錐體外系反應(yīng)為主要表現(xiàn)。托吡酯組不良反應(yīng)較硫必利組少（χ2=4.2311，P＝0.0397）。見(jiàn)表2。

表1 托吡酯組與硫必利組療效比較[n（%）]

表2 托吡酯組和硫必利組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討 論

兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥屬于一種慢性神經(jīng)精神障礙，是一種以運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)和抽搐為特點(diǎn)的一組臨床綜合征，是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的一種行為異常，患病率0.1%～0.5%左右，男孩較女孩多見(jiàn)。大約半數(shù)TS伴有一種或一種以上心理行為障礙[2]，如包括注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、學(xué)習(xí)困難（LD）、強(qiáng)迫障礙（OCD）、睡眠障礙（SD）、情緒障礙（ED）、自傷行為（SIB）以及品行障礙等，嚴(yán)重影響的學(xué)習(xí)、社會(huì)適應(yīng)能力、個(gè)性及心理品質(zhì)的健康發(fā)展。現(xiàn)今此疾病的發(fā)生原因還沒(méi)有研究清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TS具有明顯的遺傳傾向外，還可能與神經(jīng)遞質(zhì)失衡因素、病理因素、精神心理因素或環(huán)境因素等有關(guān)[7]。有些學(xué)者認(rèn)為TS是由于紋狀體多巴胺（DA）活動(dòng)過(guò)度或突觸后DR超能所致，其發(fā)病可能與大腦神經(jīng)遞質(zhì)功能GABA能投射的直接和間接通路均減少，結(jié)果增加了谷氨酸能對(duì)大腦皮層的興奮導(dǎo)致的不適當(dāng)?shù)男袨楫惓8]。常規(guī)使用藥物主要是多巴胺D2受體阻滯劑，常用藥物主要有氟哌啶醇（證據(jù)級(jí)別Ⅲb級(jí)）、硫必利（證據(jù)級(jí)別Ⅲb級(jí)）等，被認(rèn)為對(duì)抽動(dòng)障礙治療有顯著療效，可作為抽動(dòng)障礙治療的一線藥物；但部分兒童在服藥過(guò)程中，容易出現(xiàn)錐體外系癥狀及記憶障礙、反應(yīng)遲鈍、動(dòng)作緩慢等，以及體質(zhì)量增加及增加代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，抽動(dòng)癥患者大多處于學(xué)習(xí)階段的兒童和青少年，隨著硫必利用量的增加，不良反應(yīng)會(huì)明顯增多，然而由于其明顯的不良反應(yīng)，給患兒及家長(zhǎng)帶來(lái)嚴(yán)重的精神心理負(fù)擔(dān)，也是大部分患者中斷服藥的主要原因。托吡酯（妥泰）是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，具備多種抗癲癇機(jī)制，有獨(dú)特、高效的抗癲癇作用[9]。其主要作用機(jī)制包括阻斷電壓依賴鈉通道，減少癇性放電；增強(qiáng)GABA-α受體作用，起GABA能神經(jīng)遞質(zhì)抑制效應(yīng)；阻斷鈣離子通道等，從而抑制興奮性氨基酸的作用，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[10]。托吡酯可能還具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用和減輕TS患兒心理應(yīng)激反應(yīng)的作用。因此它具有治療抽動(dòng)癥的藥理基礎(chǔ)。本文通過(guò)12周連續(xù)治療，觀察托吡酯與硫必利治療兒童抽動(dòng)癥的臨床療效和不良反應(yīng)的比較研究，表明托吡酯和硫必利的臨床療效相似，但硫必利引起的嗜睡、體質(zhì)量增加及動(dòng)作減慢，木僵，肌強(qiáng)直等錐體外系反應(yīng)，患兒常常不能耐受。托吡酯作為單一治療，總有效率為85.7%，在使用劑量上的減少2～3mg/kg，低于癲癇治療劑量），使在癲癇治療過(guò)程中所發(fā)生的不良反應(yīng)少而輕，以納差、嗜睡、注意力不集中等為主，不良反應(yīng)少且較輕，且多在用藥初期和藥物加量時(shí)出現(xiàn)，患兒和家長(zhǎng)可以耐受，對(duì)學(xué)習(xí)和生活影響不大，說(shuō)明托吡酯治療兒童抽動(dòng)癥比硫必利治療兒童抽動(dòng)癥具有優(yōu)越性。目前我們使用托吡酯治療的樣本小，時(shí)間短，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步隨訪和觀察。TS是一種慢性疾病，病程長(zhǎng)，在治療過(guò)程中，癥狀緩解之后?？捎捎趦?nèi)因性或外因性的影響而使癥狀復(fù)發(fā)或波動(dòng)，可以結(jié)合行為干預(yù)治療如習(xí)慣反轉(zhuǎn)治療、暴露并預(yù)防應(yīng)激，中醫(yī)及針灸治療等綜合治療，進(jìn)一步提高遠(yuǎn)期療效。

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The Comparison of Topiramate and Tiapride in Treating the Children of Tourette Syndrome

YAO Yong-hua, CHEN Ling, XU Jin-ping, BAI Hai-tao*
(Department of Pediatrics, First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

Objective To assess and compare the effectiveness and safety of topiramate and tiapride for Tourette's syndrome (TS) in children. Methods 70 cases with tourette syndrome consistented with DSM-Ⅳ-TRTS diagnostic criteria were divided at random into topiramate and tiapride group. Cases in topiramate group treated with the dose of topiramate were 2-3mg/(kg·d). Cases in the control group were treated with tiapride, 50-150 mg, twice a day, and maintenance dose 50-150 mg/d. The reduction in the number of attachment was recorded to measure curative effect,the adverse reaction was evaluated. Results There was no difference in curative effect between topiramate group (85.7%,36/42) and tiapride group (82.1%,23/28). But there were some significant differences between two groups on adverse reactions (χ2=4.2311,P=0.0397). The adverse reaction in topiramate group was 35.7%, which iinclude mild 33.3% and moderately severe 2.4%. The adverse reaction in tiapride group was 60.7%, which iinclude mild 35.7% and moderately severe 25%. Conclusion Topiramate and tiapride show significant effects, but topiramate to treat tourette syndrome was mild adverse reactions.

Topiramate; Tiapride; Tourette's syndrome

R74

B

1671-8194（2013）29-0016-02

*通訊作者: